680
03 апреля 2019
Обезболивание в детской паллиативной практике: место трансдермальной терапевтической системы фентанила (по материалам заседания Совета экспертов) А.В. Сидоров

А.В. Сидоров, Е.В. Полевиченко, Г.Э. Ульрих, Д.В. Невзорова, Т.Б. Ахантьева, Ю.В. Суханов, В.П. Падалкин, Ф.Г. Шаршов — От имени совета экспертов

Pain relief in pediatric palliative care: the place of fentanyl transdermal therapeutic system (according to the materials of Advisory Board Meeting)

A.V. Sidorov, E.V. Polevichenko, G.E. Ulrikh, D.V. Nevzorova, T.B. Akhantyeva, Yu.V. Sukhanov, V.P. Padalkin, F.G. Sharshov — On behalf of the council of experts

Проблема терапии хронического болевого синдрома у пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи, особенно остро стоит в педиатрии. Прежде всего это связано с ограниченностью арсенала средств, разрешенных для терапии боли умеренной и сильной интенсивности у пациентов детского возраста. Напомним, что в рамках двухступенчатой «лестницы обезболивания» ВОЗ, принятой в детской практике [1], боль умеренной и сильной интенсивности у ребенка следует контролировать с помощью сильных опиоидов. Появление новых форм опиоидных анальгетиков расширяет терапевтические возможности и позволяет улучшить качество жизни у данной категории пациентов. В июле 2017 г. было получено одобрение Минздрава России на регистрацию показаний к применению трансдермальной терапевтической системы (ТТС) с фентанилом для лечения хронической боли у детей от 2 лет.

По предложению и при поддержке компании «Такеда» 2 декабря 2017 г. в Москве состоялось заседание Совета экспертов, посвященное современным тенденциям и актуальным проблемам лечения персистирующей боли у пациентов детского возраста. В рамках Совета проанализировано современное состояние детской паллиативной помощи в РФ, отмечены региональные особенности, проведена оценка арсенала терапевтических средств, доступных для купирования болевого синдрома у детей. В ходе выступлений и дискуссий определено место ТТС с фентанилом в терапии болевого синдрома у детей со злокачественными новообразованиями, оценены перспективы применения и существующие барьеры в использовании препарата в педиатрии. Отдельно рассмотрены вопросы нормативно-правового регулирования, возникающие при назначении опиоидных анальгетиков в педиатрии.

Заседание Совета экспертов возглавили д.м.н., проф. кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член профильной комиссии Минздрава России по паллиативной медицинской помощи Елена Владимировна Полевиченко (Москва) и д.м.н., проф. кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России Глеб Эдуардович Ульрих (Санкт-Петербург). В качестве экспертов выступили Татьяна Леонидовна Антонова — руководитель выездной детской паллиативной службы БФ «Защити жизнь» (Новосибирск); Татьяна Борисовна Ахантьева — врач по паллиативной медицинской помощи Фонда помощи детям им. Анжелы Вавиловой и НМЧУ «Детский Хоспис» (Казань); Элла Вячеславовна Кумирова — д.м.н., зав. отделом нейроонкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России, зав. кафедрой паллиативной педиатрии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, медицинский директор БФ «Детский паллиатив» (Москва); Диана Владимировна Невзорова — к.м.н., зам. директора ГБУЗ «Центр паллиативной помощи» ДЗМ, председатель Правления Ассоциации профессиональных участников хосписной помощи, главный внештатный специалист по паллиативной помощи Минздрава России (Москва); Василий Прохорович Падалкин — д.м.н., проф. (Москва); Алексей Вадимович Пшонкин — зав. стационаром кратковременного лечения, врач-гематолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России; Наталья Николаевна Савва — к.м.н., доц. кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный врач БМЧУ «Детский хоспис «Дом с маяком», директор по научно-методической работе БФ «Детский паллиатив», заместитель главного внештатного специалиста по паллиативной помощи — детский специалист по паллиативной помощи ДЗМ (Москва); Александр Вячеславович Сидоров — д.м.н., зав. кафедрой фармакогнозии и фармацевтической технологии, доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО ЯМГУ Минздрава России (Ярославль); Сергей Михайлович Степаненко — д.м.н., проф. кафедры детской хирургии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист анестезиолог-реаниматолог Минздрава России (Москва); Юрий Викторович Суханов — к.м.н., асс. кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России (Архангельск); Федор Геннадьевич Шаршов — д.м.н., директор Центра анестезиологии и реанимации ГБУ РО ОДКБ (Ростов-на-Дону).

Открывая заседание Совета, профессор Г.Э. Ульрих охарактеризовал современное состояние проблемы паллиативной обезболивающей терапии в педиатрии, опираясь на собственный клинический опыт. В Санкт-Петербурге среди детей со злокачественными новообразованиями, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи, около 50% приходится на больных со злокачественными заболеваниями крови и примерно 50% — на детей с солидными опухолями. Пациенты с сильной персистирующей болью наблюдаются в детском хосписе. Сегодня в лечении таких детей используется два основных опиоида: морфин и фентанил. Морфин является «золотым стандартом» и самым часто назначаемым опиоидным анальгетиком в мире. Основная часть педиатрических пациентов с персистирующей болью умеренной и сильной интенсивности, не поддающейся терапии ненаркотическими анальгетиками, получают препараты морфина. В России доступны инъекционные и ретардные пероральные формы морфина, разрешенные для применения у пациентов соответствующего возраста. Единичный опыт применения фентанила у детей относится к области лечения интенсивной боли в первую очередь у тех пациентов, которым невозможно использовать морфин либо по клиническим соображениям, либо из-за нежелательных эффектов (сильный зуд, тошнота и рвота, запор, снижение моторики пищеварительного тракта). Ранее это требовало перехода на внутривенную форму фентанила. Появление неинвазивной формы препарата в виде ТТС дало возможность расширить способы и эффективность обезболивания, поэтому стало долгожданным событием в практике педиатрической паллиативной помощи.

Доц. Н.Н. Савва представила аналитический обзор рекомендаций международных организаций экспертного уровня по лечению боли у детей. Докладчик представила примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей (обновление от марта 2017 г.) [2]. Для применения у детей с болевым синдромом онкологического и неонкологического генеза ВОЗ рекомендует ненаркотические средства – парацетамол с 0 мес и ибупрофен с 3 мес. Морфин является первой линией наркотических анальгетиков в разнообразных, в том числе неинвазивных, формах: в гранулах, разводимых в воде; в жидкой оральной форме в соответствующих возрасту дозировках от 10 мг; в таблетках пролонгированного и немедленного действия в различных дозировках. Большинство перечисленных неинвазивных лекарственных форм морфина недоступно в России, особенно для детей раннего возраста. Альтернативным способом обезболивания является применение трансдермальной формы фентанила, указанной в пункте 2.2 Перечня жизненно необходимых препаратов ВОЗ для купирования боли у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Далее докладчиком были освещены рекомендации ВОЗ по медикаментозному лечению персистирующей боли у детей с соматическими заболеваниями. Этот документ, опубликованный ВОЗ в 2012 г., содержит ряд клинических рекомендаций, включая новый двухступенчатый подход [3]. Оптимальное лечение боли может потребовать комплексного подхода, включающего комбинированное применение ненаркотических и наркотических анальгетиков, адъювантной терапии и немедикаментозных методов. Рекомендации применимы для детей до 12 лет, в России аналогичные рекомендации разработаны для детей до 18 лет [1]. Основными принципами фармакотерапии боли являются:

  • применение двухступенчатой стратегии;
  • введение препаратов через определенные интервалы времени;
  • применение оптимального пути введения;
  • адаптация лечения к индивидуальным потребностям ребенка.

Докладчик отметила, что кодеин и трамадол были исключены из рекомендаций для лечения боли у детей. Что касается сильных наркотических анальгетиков, приоритет следует отдавать неинвазивным лекарственным формам. В случае фентанила такой формой является ТТС (пластырь).

Н.Н. Савва перечислила существующие ассоциации паллиативной помощи: Европейская ассоциация EAPC, ICPCN, CHI — и привела примеры созданных на основе рекомендаций ВОЗ формуляров по терапии болевого синдрома. В частности, Британский формуляр, изданный в 2014 г. и переведенный на русский язык, рекомендован в России [4].

Докладчик подчеркнула, что регистрация нового показания к применению ТТС с фентанилом у детей старше 2 лет расширяет арсенал терапевтических возможностей паллиативной педиатрии в России и, безусловно, очень востребована практикой.

Основные характеристики ТТС с фентанилом на примере препарата ФендивияТМ и ключевые клинические исследования эффективности и переносимости препарата у детей были представлены медицинским советником компании «Такеда» О.В. Ковальцовым. Cогласно решению Мин здрава России от 11 июля 2017 года (11.07.17), в инструкцию по медицинскому применению препарата внесены изменения, касающиеся снижения порога возрастных ограничений по использованию ТТС с фентанилом. В настоящее время препарат разрешен для применения с целью длительного обезболивания хронического болевого синдрома у детей с 2 лет, получающих терапию опиоидными анальгетиками. При этом данное показание не ограничивает применение препарата только при онкологических заболеваниях [5].

Докладчик напомнил историю создания ТТС с фентанилом, пережившую смену 3 поколений препаратов. ТТС с фентанилом первого поколения представляли собой резервуар с жидким веществом, недостатками которого были возможность легкого извлечения вещества для использования в немедицинских целях, а также высокий риск передозировки при повреждении пластыря. ТТС второго поколения содержат фентанил в матриксе, поэтому извлечь его сложнее. Препаратом ТТС с фентанилом третьего поколения с усовершенствованной технологией изготовления является ФендивияТМ, которая, помимо силиконовой матриксной основы с растворенным в каплях дигидропропиленгликоля действующим веществом, снабжена мембраной. Данная мембрана поддерживает постоянную скорость выделения фентанила из системы.

Ряд исследований [6—8] подтвердил биоэквивалентность ТТС с фентанилом третьего поколения и препаратов первого (2 исследования с однократным и многократным применением) и второго поколений. Во всех случаях отмечалось почти полное совпадение кривых концентрация–время и фармакокинетических параметров.

Было также проведено многоцентровое открытое клиническое исследование безопасности и переносимости ТТС с фентанилом у пациентов детского возраста от 2 до 16 лет с хронической болью сильной интенсивности [9]: 173 пациента закончили фазу первичного лечения и 130 пациентов продолжили участие в фазе расширенного доступа. В исследовании продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость препарата, представляющего альтернативу пероральным опиоидным анальгетикам для лечения детей, получавших до перевода на трансдермальный фентанил терапию опиоидными анальгетиками.

Обобщенные данные на основании результатов 3 клинических исследований, посвященных лечению хронического болевого синдрома онкологического и неонкологического генеза у детей и подростков (n=289 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет), свидетельствуют, что профиль безопасности ТТС c фентанилом аналогичен таковому у взрослых лиц [10]. Дополнительных факторов риска, специфичных для детской популяции при терапии интенсивной боли опиоидами, у пациентов старше 2 лет не выявлено. Наиболее частыми нежелательными явлениями у детей и подростков были: рвота (33,9%), тошнота (23,5%), головная боль (16,3%), запор (13,5%), диарея (12,8%) и зуд (12,8%).

Докладчик отметил, что внедрение новых лекарственных препаратов или систем доставки в педиатрическую практику может принести огромную пользу пациентам. Подростки с онкологическими и неонкологическими заболеваниями обычно низко комплаентны к пероральной и инъекционной терапии. ТТС с фентанилом может восполнить потребность в неинвазивных формах наркотических анальгетиков в педиатрии.

Было подчеркнуто, что ТТС с фентанилом не должна использоваться при стартовом лечении боли ввиду медленной абсорбции и плохо подходит для быстрой титрации дозы для достижения клинического эффекта. Кроме того, препарат не может применяться для купирования острой боли и не рекомендован к использованию для опиоид-наивных детей (т.е. пациентов, ранее не получавших курсовую терапию опиоидными анальгетиками) из-за повышенного риска респираторной депрессии. В то же время известно о клиническом исследовании по применению низких доз трансдермального фентанила у опиоид-наивных пациентов детского возраста с онкологической болью [11]. Данное исследование являлось нерандомизированным открытым неконтролируемым с участием 50 опиоид-наивных пациентов в поздней стадии онкологических заболеваний с умеренно выраженным хроническим болевым синдромом. Применение ТТС с фентанилом начиналось с наименьшей дозы с последующим увеличением в зависимости от клинического эффекта. 31 пациент завершил 4-недельное исследование. Контроль болевого синдрома был достигнут в среднем за 1,7 дня после старта терапии с применением ТТС с фентанилом. В течение периода исследования наблюдались существенные различия в используемых дозах трансдермального фентанила (р=0,03). Средние дозы удваивались через 4 нед после начала терапии. Частота нежелательных явлений была приемлемой у большинства пациентов. Отмена препарата произведена лишь у 13,8% пациентов в исследовании. Аналогичное исследование проведено в Египте в 2016 г. [12].

Таким образом, ТТС с фентанилом продемонстрировала эффективность, безопасность и хорошую переносимость в терапии персистирующей боли у детей с онкологическими заболеваниями.

Доцент А.В. Сидоров остановился на фармакологических аспектах применения фентанила для лечения хронического болевого синдрома у детей. Фентанил применяется в медицине с 1960 г. изначально только инъекционно в анестезиологии и с целью купирования острого болевого синдрома. Создание пероральных форм фентанила столк нулось с проблемой интенсивного пресистемного метаболизма вещества в печени. За все время было проведено свыше 40 исследований с участием более 820 пациентов 0—18 лет, в которых изучалась фармакокинетика различных форм фентанила, преимущественно растворов для внутривенного введения [13]. Показано, что клиренс (CL) фентанила у детей и младенцев выше, чем у взрослых, по-видимому, вследствие более интенсивного печеночного кровотока и/или меньшей связи с белками плазмы [14]. Объем распределения (Vd) у детей и младенцев выше, чем у взрослых, вследствие меньшей связи с белками плазмы. Максимальная концентрация фентанила в плазме (Сmax) у детей и младенцев ниже из-за более высокого Vd. Возрастные особенности фармакокинетики фентанила объясняют тот факт, что степень угнетения дыхания при применении препарата у детей соответствует таковой у взрослых лиц при эквивалентных концентрациях вещества в плазме крови [15].

Предпосылками для создания ТТС с фентанилом явились следующие его свойства [16]:

  • малая молекулярная масса и высокая активность, что делает возможным изготовление компактных пластырей с запасом вещества на несколько суток;
  • высокая липофильность, что обусловливает прохождение липофильного рогового слоя;
  • устойчивость к ферментам кожи, высокая проницаемость в коже, что обеспечивает высокую биодоступность при трансдермальном введении — 92%.

На основании литературного обзора 11 обсервационных исследований ТТС с фентанилом в детской практике можно сделать следующие выводы [17]:

  • эффективность и профиль нежелательных явлений ТТС с фентанилом у детей и взрослых принципиально не различаются;
  • применение ТТС с фентанилом ассоциируется с меньшей частотой запоров по сравнению с терапией морфином;
  • до начала применения ТТС с фентанилом ребенок должен получать минимум 30 мг морфин-эквивалентной дозы опиоида;
  • использование консервативного коэффициента перевода с 45 мг/сут перорального морфина на 12,5 мкг/ч трансдермального фентанила у детей, длительно получающих терапию опиоидами, позволяет избежать угнетения дыхания;
  • детям требуются более высокие дозы фентанила в расчете на 1 кг массы тела, чем взрослым;
  • часто детям необходима дополнительная фиксация ТТС на теле ребенка (касается в основном применения резервуарных ТТС первого поколения);
  • удовлетворенность родителей и специалистов результатами применения ТТС с фентанилом выше, чем предшествующей терапии.

Докладчик подчеркнул необходимость учета особенностей фармакокинетики фентанила в трансдермальной форме. При первом применении ТТС с фентанилом необходимо учитывать медленное развитие эффекта в течение 12—24 ч (достижение Cmax) [5]. По этой причине в первые сутки использования пластыря необходимо продолжение приема прежнего анальгетика, с которого переводится пациент. После удаления пластыря в коже еще остается депо фентанила (Т1/2 составляет около 17 ч), что необходимо учитывать при отмене препарата и переводе пациента на другие опиоиды. Локальное повышение температуры тела и лихорадка могут увеличивать абсорбцию фентанила из ТТС и привести к передозировке, поэтому при применении препарата не разрешены тепловые процедуры, за исключением кратковременного пребывания под душем.

Рассматривая вопрос лекарственных взаимодействий, необходимо учитывать метаболизм фентанила в печени посредством CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 (например, флуконазол, грейпфрутовый сок) могут усиливать, а индукторы CYP3A4 (в частности, карбамазепин) снижать эффективность препарата. Так как фентанил полностью метаболизируется в печени и выводится почками в виде неактивных метаболитов, почечная недостаточность не оказывает влияния на клиренс фентанила.

Необходимым условием применения ТТС с фентанилом у детей, обозначенным в инструкции по медицинскому применению препарата, является толерантность пациента к опиоидам, т.е. предшествующая терапия опиоидом в дозировке, эквивалентной как минимум 30 мг/сут перорального морфина [5]. Расчет первоначальной дозы ТТС с фентанилом у детей 2—16 лет: пероральная суточная доза морфина 30–44 мг/сут — 12,5 мкг/ч; 45–134 мг/сут — 25 мкг/ч. Переход на дозы фентанила, превышающие 25 мкг/ч, осуществляются аналогично таковым у взрослых. Предпочтительным местом аппликации пластыря является верхняя часть спины, так как в этом случае снижается вероятность самостоятельного удаления пластыря ребенком.

Далее докладчик представил результаты международных клинических исследований по применению резервуарной и матриксной ТТС с фентанилом у пациентов детского и подросткового возраста. Среди прочих было рассмотрено исследование по применению ТТС с фентанилом у опиоиднаивных пациентов с онкологической болью, проведенное в Египте в 2016 г. [12]. Проанализировано лечение 64 пациентов в возрасте 2—14 лет с умеренно выраженным и сильным хроническим болевым синдромом; оценка терапии проводилась на 15-й день. Стартовая доза ТТС с фентанилом у пациентов с массой тела менее 15 кг составила 12,5 мкг/кг/ч, 25— 30 кг — 25 мкг/кг/ч. Титрование дозы проводилось на основании суточной потребности в морфине до уменьшения боли менее 3 баллов по ВАШ или шкале лиц Вонг-Бейкер на момент замены пластыря. Морфин вводился в дозе 50—100 мкг/кг внутривенно каждые 2—4 ч в 1-е сутки до начала действия ТТС и на протяжении всего срока первой аппликации пластыря при развитии прорывной боли, а также при боли 3 балла и более по 10-балльной шкале. Наблюдалось значительное снижение интенсивности боли по шкалам оценки на 2-й день после аппликации пластыря в сравнении с исходной. Серьезные нежелательные явления не зарегистрированы. Таким образом, был сделан вывод, что ТТС с фентанилом хорошо переносится детьми с хроническим болевым синдромом онкологического генеза умеренной и сильной интенсивности. При этом докладчик подчеркнул, что в проведенном исследовании назначение ТТС с фентанилом опиоид-наивным пациентам проводилось на основании суточной дозы морфина, что облегчало подбор дозы фентанила.

Совокупность исследований ТТС с фентанилом у детей старше 2 лет позволяет сделать вывод, что по эффективности препарат как минимум сопоставим с предшествующей терапией сильными опиоидами, но ассоциируется с меньшей частотой развития запоров.

В заключение докладчик охарактеризовал категории пациентов, для которых применение ТТС с фентанилом могло бы рассматриваться в качестве терапии выбора. К таким пациентам относятся дети старше 2 лет с хроническим болевым синдромом умеренной и сильной интенсивности, у которых:

  • нарушено глотание;
  • выражены явления тошноты, рвоты, запора, зуда, связанные с применением пероральных опиоидов;
  • имеется низкий комплаенс к таблетированным и инъекционным опиоидам;
  • отсутствует возможность обеспечения регулярного почасового введения препарата;
  • имеются возрастные ограничения к применению других опиоидов в неинвазивных лекарственных формах.

В рамках заседания эксперты поделились первым опытом применения ТТС с фентанилом для обезболивания детей и подростков с онкологической болью.

Профессор Г.Э. Ульрих представил клинический случай использования ТТС с фентанилом у пациента, подростка 16 лет, с диагнозом: мелкоклеточная остеосаркома левого бедра, ампутацией левой нижней конечности, множественными метастазами в легких, средостении, острой дыхательной недостаточностью по рестриктивному типу, интенсивным болевым синдромом, не купируемым трамадолом в дозе 400 мг/сут, а также мучительным кашлем, обу словленным метастатическим поражением бронхов и не купируемым либексином. Доза ТТС с фентанилом составила 25 мкг/ч (0,5 мкг/кг/ч). Препарат продемонстрировал хорошую эффективность и переносимость и применялся до момента ухода из жизни пациента, около 1,5 мес. Однако в последние дни жизни вследствие нарастания кашля потребовалось усиление центрального противокашлевого (не обезболивающего) эффекта, в связи с чем пациент был переведен на терапию морфином. Комментарий: в данном случае назначение ТТС с фентанилом производилось путем ротации с трамадола, получаемого в максимальной суточной дозе (т.е. опиоид-толерантному пациенту) в связи с недостаточной эффективностью последнего, а также с целью подавления кашля и минимизации возможных нежелательных эффектов, ассоциированных с терапией морфином. Морфин, использовавшийся в конце жизни пациента, применяется в мировой практике паллиативной педиатрии, в том числе для подавления кашля [4].

Ф.Г. Шаршовым представлен клинический случай пациента 12 лет с саркомой Юинга, признанного нуждающимся в паллиативной медицинской помощи осенью 2017 г., после долгосрочной программной полихимиотерапии основного заболевания. Вследствие ухудшения состояния на фоне усиления болевого синдрома и недостаточной эффективности трамадола в максимальной суточной дозе, нарастания анемии пациент был госпитализирован в областную детскую больницу. Ребенок отказывался от инъекций. Пациенту проведена симптоматическая терапия, назначено адекватное обезболивание с последующим переводом на ТТС с фентанилом в дозировке 25 мкг/ч. Ребенок выписан домой с улучшением общего состояния. В ходе дискуссии участники заседания пришли к единому мнению о необходимости повышения качества подготовки специалистов по паллиативной помощи, востребованности методической литературы, основывающейся на рекомендациях мировых экспертных сообществ.

Профессор Е.В. Полевиченко акцентировала внимание на наиболее актуальных для России проблемах организации обезболивания в педиатрической паллиативной помощи.

По данным на конец 2016 г., в стране функционировали 3 стационарных детских хосписа: в Санкт-Петербурге, Казани и Краснодаре. Помимо этого, имелись 38 отделений паллиативной медицинской помощи (ПМП) детям в 24 субъектах РФ, 610 детских паллиативных коек, 41 выездная служба ПМП для детей. При этом детские койки ПМП отсутствуют в 19 регионах из 85. Кроме того, существуют регионы с нулевыми показателями обеспеченности стационарными и амбулаторными формами ПМП для детского населения младше 18 лет.

Далее докладчиком была освещена проблема недостаточно интенсивного использования детских паллиативных коек для нужд неизлечимо больных детей с онкологическими заболеваниями. Дело в том, что такие дети, нуждающиеся в интенсивном обезболивании, зачастую остаются под наблюдением детского онколога и находятся на детских онкологических либо реанимационных, но не на паллиативных койках. Одна из причин такой ситуации кроется в ограниченном опыте работы с персистирующей болью у персонала, оказывающего ПМП детям со злокачественными новообразованиями. В связи с этим детские онкологи в ряде случаев не спешат передавать инкурабельных пациентов специалистам паллиативных служб и предпочитают продолжить наблюдение и оказание помощи больным вне региональной инфраструктуры детской ПМП, развиваемой лишь в последние несколько лет. Это обстоятельство делает особенно важным непрерывное обучение медицинского персонала стационарных и амбулаторных служб ПМП по вопросам ведения персистирующего болевого синдрома у детей с онкологическими заболеваниями.

Проф. Е.В. Полевиченко обобщила особенности детской ПМП в России:

  • преобладание стационарных форм помощи над амбулаторными;
  • использование бюджета субъекта РФ как основного источника финансирования детских паллиативных служб;
  • неравномерность развития региональной ПМП;
  • системная недооценка проблем обезболивания детей с неонкологической патологией;
  • отсутствие качественных фармакоэкономических исследований по менеджменту болевого синдрома у детей.

Помимо этого, докладчик привела основные выводы из заключения экспертов ВОЗ, касающиеся препятствий для развития ПМП в России [18]:

  • неравномерная доступность ПМП в 85 регионах;
  • боязнь врачей назначать сильные опиоиды в связи с зарегулированностью их оборота и возможностью судебного разбирательства при допущенных врачебных нарушениях;
  • недоступность перорального морфина немедленного высвобождения;
  • острый дефицит хорошо подготовленных врачей-специалистов ПМП;
  • нехватка научных исследований в области паллиативной помощи, данных о потребностях в ней и накопленном в России передовом опыте.

В заключение проф. Е.В. Полевиченко подчеркнула, что стратегия успешного развития паллиативной медицинской помощи складывается из взаимодействия государственной политики, образования и доступности лекарственных препаратов.

Примечание авторов: вскоре после проведения Совета экспертов было утверждено постановление Правительства Российской Федерации от 26 декабря 2017 г. №1640 «Об утверждении государственной программы Российской Федерации «Развитие здравоохранения». Программой предусмотрена реализация комплекса мероприятий по развитию паллиативной помощи взрослым и детям.

На заседании также обсуждались региональные аспекты развития детской паллиативной медицинской помощи. Эксперты делились актуальными проблемами и наиболее важными достижениями, несмотря на региональные особенности, в регионах имеются общие вопросы, требующие системного решения.

Ю.В. Суханов представил данные о работе службы боли в Архангельской области, сформированной в 2007 г. на базе реанимационного отделения ГБУЗ АО АДКБ. Докладчик отметил улучшение ситуации с выпиской морфина в регионе, увеличение частоты использования эластомерных помп и инфузионных насосов c морфином. Среди наиболее важных проблем были обозначены: отсутствие пероральных пролонгированных форм морфина для детей 1-го года жизни, отсутствие малых дозировок ТТС с фентанилом, а также сложности в формировании заявки на наркотические лекарственные средства.

Т.Б. Ахантьева представила опыт построения и работы модели хосписно-паллиативной помощи детскому и взрослому населению Республики Татарстан на базе Казанского хосписа, созданного на основе частно-государственного партнерства — Минздрава Республики Татарстан и Фонда им. Анжелы Вавиловой. Большим достижением хосписа стало создание в Татарстане реестра пациентов, нуждающихся в паллиативной и хосписной помощи. В реестр занесены 671 взрослый пациент и 407 детей. Данные в реестр поступают из ЛПУ республики и стекаются в координационный центр хосписа. После этого каждый случай рассматривается внутренней экспертной комиссией и принимается решение о необходимости госпитализации в стационар или возможности оказания ПМП на дому. За период работы с 2011 г. помощь получили 2484 пациента. Специфика организации такова, что большая часть врачей в хосписе являются онкологами, так как 80% пациентов взрослого отделения хосписа представлены онкологическими больными. В детском отделении процент онкологических пациентов существенно меньше, так как пациенты, как правило, находятся в профильных отделениях других стационаров. Выездная паллиативная служба осуществляет лечение на дому, выполняя инфузии, перевязки, замену стом, обеспечивает пациентов электроотсосами, противопролежневыми матрасами из обменного фонда.

Докладчик отметила ряд причин недостаточной обеспеченности онкологических пациентов обезболивающими препаратами в амбулаторно-поликлинической сети:

  • недостаточное финансирование поликлиник по лекарственному обеспечению льготных категорий пациентов;
  • отсутствие заказа поликлиниками пролонгированных форм наркотических анальгетиков в рамках ДЛО;
  • недостаточность знаний в вопросах обезболивания врачами участковой службы;
  • трудности при оформлении рецептов на наркотические анальгетики для пациентов и их родственников, проживающих в отдаленных районах;
  • предубеждения при назначении наркотических анальгетиков у пациентов и их родственников.

Ф.Г. Шаршов представил доклад о состоянии и перспективах развития ПМП детскому населению в Ростовской области. В регионе наблюдается тенденция к снижению рождаемости и росту смертности. В ПМП нуждаются 532 пациента детского возраста. Большинство из них — дети с поражением ЦНС; онкопатология выявлена у 12 пациентов.

Докладчик отметил проблемы ПМП детям в регионе, связанные с отсутствием отделений детской паллиативной помощи и организацией детских паллиативных коек на базе детских домов, условия которых не отвечают требованиям в части наличия специалистов по профилю и полноценной материально-технической базы. Предложены пути решения создавшейся проблемы: формирование реестра пациентов, нуждающихся в ПМП на основе заключений врачебных комиссий; организация паллиативных коек на базе межтерриториальных центров в детских специализированных и реанимационных отделениях; организация обучения специалистов по ПМП детям на кафедре детских болезней №1 РостГМУ; подготовка методических рекомендаций по организации деятельности паллиативной службы; подготовка экономического обоснования для организации стационарной и амбулаторной ПМП детям.

Доклад профессора В.П. Падалкина был посвящен нормативно-правовой базе при использовании наркотических анальгетиков. Регулирование деятельности в сфере оборота наркотических средств осуществляется на основании международных нормативных актов и законодательства РФ. К законодательным актам РФ, регулирующим медицинское применение наркотических средств, психотропных веществ и других препаратов, подлежащих предметно-количественному учету, относятся федеральные законы, подзаконные акты (постановления Правительства РФ и приказы федеральных органов исполнительной власти) и приказы региональных органов исполнительной власти.

Нормативными актами, регламентирующими назначение и выписывание наркотических и психотропных лекарственных препаратов в РФ, являются приказы Мин здрава РФ №1175н от 20.12.12; №54н от 01.08.12; №94н от 26.02.13; №187н от 14.04.15; №193н от 14.04.15; №388н от 20.06.13 и ежегодные распоряжения Правительства РФ о Перечне ЖНВЛС, в который в том числе входят рассматриваемые препараты.

Оборот наркотических средств в РФ контролирует ряд надзорных органов, и, как отметил докладчик, перегибы в нормативной базе сказались на доступности опиоидных анальгетиков нуждающимся пациентам.

Обезболивающие препараты могут назначаться во всех законодательно прописанных условиях оказания медицинской помощи. Врачи имеют право назначать наркотические и психотропные лекарственные препараты, которые зарегистрированы в РФ и включены в Государственный реестр лекарственных средств (ст. 33 ч. 1 ФЗ №61-ФЗ). Согласно законодательству, назначение наркотических и психотропных лекарственных препаратов производится пациентам с выраженным болевым синдромом любого генеза самостоятельно медицинским работником либо медицинским работником по решению врачебной комиссии (в случае принятия руководителем медицинской организации решения о необходимости согласования первичного назначения таких препаратов с врачебной комиссией) (п.32 в ред. приказа Минздрава России №386н от 30.06.15).

Проф. В.П. Падалкин отметил, что право назначать наркотические и психотропные лекарственные препараты имеют следующие лица:

  • лечащие врачи, врачи-специалисты, фельдшеры или акушерки (при условии возложения на них полномочий лечащего врача в порядке, установленном приказом МЗиСР РФ №252н от 23.03.12);
  • медицинские работники выездной бригады скорой помощи;
  • медицинские работники при оказании помощи при несчастных случаях, травмах, отравлениях и др.;
  • медицинские работники медицинских организаций, подведомственных федеральным или региональным органам исполнительной власти.

Также докладчик прояснил вопрос, который ранее возникал на Совете экспертов, о том, что право выписывать рецепты на наркотические препараты имеют лечащий врач, фельдшер, акушерка в случае возложения на них полномочий лечащего врача (приказ Минздрава №1175н от 20.12.12).

Наркотические средства, психотропные вещества и другие лекарственные средства, подлежащие предметно-количественному учету, выписываются и отпускаются по рецептам соответствующих форм. На рецептурном бланке по форме №107/у-НП «Специальный рецептурный бланк на наркотическое средство или психотропное вещество» выписываются наркотические средства или психотропные вещества, внесенные в список II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ. Исключение составляют опиоидные анальгетики в форме ТТС и препараты, содержащие наркотическое средство в сочетании с антагонистом опиоидных рецепторов, которые выписываются на бланке формы №148-1/у-88.

В докладе В.П. Падалкина также были описаны нормативные акты, регламентирующие хранение наркотических и психотропных лекарственных препаратов. Согласно приказу Минздрава России №484н от 24.07.15 «Об утверждении специальных требований к условиям хранения наркотических средств и психотропных веществ», наркотические и психотропные лекарственные препараты для парентерального, внутреннего и наружного применения должны храниться раздельно. На внутренних сторонах дверец сейфов или металлических шкафов должны быть вывешены списки хранящихся препаратов с указанием их высших разовых и высших суточных доз. Дополнительно в местах хранения размещаются таблицы противоядий при отравлениях указанными средствами.

В заключение докладчик указал на особенности уничтожения наркотических средств и психотропных веществ. В соответствии с приказом Минздрава РФ №127 от 28.03.03 (ред. № 228н от 07.05.15) твердые лекарственные формы, содержащие нерастворимые в воде фармацевтические субстанции наркотических средств и психотропных веществ, мягкие лекарственные формы, ТТС, уничтожаются путем сжигания.

Заключение и резолюция Совета экспертов

В ходе выступлений и дискуссии участники Совета экспертов пришли к следующим выводам:

  • существует возможность расширения области применения трансдермальной формы фентанила для использования у пациентов с хронической неонкологической болью, поскольку действующая инструкция по медицинскому применению препарата, нормативно-правовая база и клинические рекомендации не ограничивают применение препарата в зависимости от происхождения болевого синдрома;
  • существует необходимость совершенствования подготовки врачей, включения паллиативной медицины в учебный план вузов и программы постдипломного и непрерывного медицинского образования, поскольку участковые педиатры, как правило, недостаточно знакомы с лечением боли, причем данная ситуация является типичной для всех регионов России;
  • существует необходимость совершенствования системы снабжения амбулаторных учреждений наркотическими анальгетиками, поскольку доступность опиоидов в детских поликлиниках ограничена;
  • система педиатрической ПМП во многих регионах либо отсутствует, либо слабо развита, порой находясь на начальном уровне;
  • необходимо проведение фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических клинических исследований по применению анальгетиков у детейс целью изучения особенностей обезболивания в российских реалиях;
  • существует необходимость перевода качественных зарубежных публикацийо результатах исследований ТТС с фентанилом у детей, а также об отдельных клинических случаях применения препарата на практике;
  • в связи с существенным дефицитом знаний участковых педиатров по вопросам обезболивания детей с персистирующим болевым синдромом необходимо организовать выездные патронажные службы ПМП детям во всех субъектах РФдля обеспечения эффективного обезболивания всех нуждающихся в нем пациентов младше 18 лет с персистирующей болью. Необходимо изучить экономическую целесообразность и организационную возможность создания противоболевых центров в инфраструк туре паллиативной медицинской помощи детям в регионах РФ;
  • целесообразно осуществлять консультирование врачей on-line, используя телемедицинские технологии, создать в субъектах РФ организационно-методические центры, которые могли бы являться координаторами консультационной работы;
  • необходимо создание единой общероссийской системы учета больных от 0 до 18 лет с персистирующей болью, нуждающихся в регулярном приеме опиоидных анальгетиков. Для изучения организационных ресурсов создания данной системы учета необходимо объединение усилий фармпроизводителей и врачебного профессионального сообщества;
  • существует проблема необоснованного страха врачей педиатрической участковой службы перед выпиской наркотических анальгетиковв силу избыточной зарегулированности в сфере оборота наркотических средств, что приводит к необоснованному снижению использования опиоидных анальгетиков в России в сравнении с другими странами;
  • трансдермальная форма фентанилане является стартовой терапией у опиоид-наивных пациентов и требует титрования доз с помощью короткодействующих опиоидов;
  • обновление клинических рекомендаций экспертов обычно производится 1 раз в 3 года. Поскольку предыдущие рекомендации вышли в 2016 г., следующее обновление целесообразно сделать в 2018 г. после появления в России перорального морфина с быстрым высвобождением. Для обновления клинических рекомендаций необходимо утвердить экспертный совет в рамках крупной конференции в 2018 г., внести вопрос рассмотрения обновленных рекомендаций в программу конференции, а затем обнародовать обновленный документ на профессиональном сайте для дальнейшего общественного обсуждения в течение 3 мес.

Публикация подготовлена по результатам Совета экспертов, организованного при поддержке компании «Такеда». Компания «Такеда» не принимала решения в определении структуры исследования, сборе, анализе и интерпретации данных и опубликовании результатов.

Литература/References

  1. Рекомендации ВОЗ по медикаментозному лечению персистирующей боли у детей с соматическими заболеваниями. Практическая медицина. 2014. [Rekomendatsii VOZ po medikamentoznomu lecheniyu persistiruyushchei boliudetei s somaticheskimi zabolevaniyami. Prakticheskaya meditsina. 2014. (In Russ.)].
  2. 2017 Model List of Essential Medicines for children (EMLc) Available at:http://www.who.int/medicines/publications/essen tialmedicines/6th_EMLc2017_FINAL_amendedAug2017.pdf?ua=1. Accessed 04.07.2018
  3. Persisting pain in children package: WHO guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illnes ses. WHO; 2012.
  4. Кумирова Э.В. Формуляр лекарственных средств в паллиативной педиатрии. М. 2016. [Kumirova EV. Formulyar lekarstvennykh sredstv v palliativnoi pediatrii. Moscow. 2016. (In Russ.)].
  5. Инструкцияпомедицинскому применению лекарственного препарата ФендивияТМ. [Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu preparata Fendiviya. (In Russ.)].
  6. Marier JF, Lor M, Potvin D, Dimarco M, Morelli G, Saedder EA. Pharmacokinetics, tolerability, and performance of a novel matrix transdermal delivery system of fentanyl relative to the commercially available reservoir formulation in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2006;46(6):642-653. https://doi.org/10.1177/0091270006286901
  7. Marier JF. Comparative bioequivalence study between a novel matrix transdermal delivery system of fentanyl and a commercially available reservoir formulation. Br J Clin Pharmacol. 2007;63:121-124. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2006.02758.x
  8. Kress HG, Boss H, Delvin T, Lahu G, Lophaven S, Marx M, Skorjanec S, Wagner T. Transdermal fentanyl matrix patches Matrifen and Durogesic DT rans are bioequvivalent. Eur J Pharm Biopharm. 2010;75(2):225-231. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2010.02.005
  9. Finkel JC, Finley A, Greco C, Weisman SJ, Zeltzer L. Transdermal fentanyl in the management of children with chronic severe pain. Results from an International Study. Cancer. 2005;104(12):2847-2857. https://doi.org/10.1002/cncr.21497
  10. Matrifen SmPS. Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/288/smpc#
  11. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, Aielli F, Adile C, Ficorella C. Low doses of transdermal fentanyl in opioid-naive patients with cancer pain. Curr Med Res Opin. 2010;26(12):2765-2768.https://doi.org/10.1185/03007995.2010.532545
  12. Othman AH, Mohamad FM, Sayed HA-R. Transdermal fentanyl for cancer pain management in opioid-naive pediatric cancer patients. Pain Med. 2016 Feb 25;pii: pnw004. https://doi.org/10.1093/pm/pnw004
  13. Ziesenitz VC, Vaughns JD, Koch G, Mikus G, van den Anker JN. Correction to: Pharmacokinetics of fentanyl and its derivatives in children: a comprehensive review. Clin Pharmacokinet. 2018;57:393-417. https://doi.org/10.1007/s40262-017-0609-2
  14. Rosaeg OP, Kitts JB, Koren G, Byford LJ. Maternal and fetal eff ects of intravenous patient-controlled fentanyl analgesia during labour in a thrombocytopenic parturient. Can J Anaesth.1992;39(3):277-281. https://doi.org/10.1007/BF03008789
  15. Berde CB, Sethna NF. Analgesics for the treatment of pain in children. N Engl J Med. 2002;347(14):1094-1103. https://doi.org/10.1056/NEJMra012626
  16. Lötsch J, Walter C, Parnham MJ, Oertel BG, Geisslinger G. Pharmacokinetics of non-intravenous formulations of fentanyl. Clin Pharmacokinet. 2013;52(1):23-36. https://doi.org/10.1007/s40262-012-0016-7
  17. Zernikow B, Michel E, Anderson B. Transdermal fentanyl in childhood and adolescence: a comprehensive literature review. J Pain. 2007;8(3):187-207. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2006.11.008
  18. WHO contributes recommendations for improving palliative care services in the Russian Federation. Available at: http://www.euro.who.int/ru/countries/russian-federation/news/news/2017/04/who-contributes-recommenda.... Accessed04.07.2018