120
16 января 2019
Сидоров А.В. Трансдермальные формы фентанила: фармакологические аспекты терапии онкологических пациентов часть 1. От создания трансдермальных систем фентанила до метаанализов клинических исследований

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, 150000, г. Ярославль, Россия

В обзоре рассмотрены вопросы совершенствования технологии фентаниловых пластырей, перечислены основные преимущества мембранно-матриксных трансдермальных систем, имеющие практическое значение. Автор приводит результаты исследования биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности усовершенствованной и традиционной трансдермальных систем фентанила. Представлены данные клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов эффективности и безопасности трансдермальных систем фентанила.

Согласно Международной ассоциации по изучению боли, хронический болевой синдром – самостоятельная болезнь [1]. Всемирная организация здравоохранения считает использование неинвазивных форм анальгетиков одним из важнейших способов лечения хронического болевого синдрома, который связан со злокачественными образованиями. Лечение сильного болевого синдрома подразумевает применение опиоидных анальгетиков третьей ступени «лестницы» ВОЗ в пролонгированных формах для контроля хронической боли, а также в лекарственных формах с немедленным высвобождением активной субстанции для прекращения прорывов боли. Препаратов опиоидов в неинвазивных формах с немедленным высвобождением в России нет, поэтому вместо них применяют инъекционные растворы опиоидов. В нашей стране зарегистрированы и применяются препараты морфина, дигидрокодеина и оксикодона в пероральных формах с замедленным высвобождением, а также трансдермальные терапевтические системы бупренорфина и фентанила для постоянной терапии сильного болевого синдрома. В ряде рекомендательных документов и руководств отмечается, что длительное – более двух недель – постоянное проведение инъекций препаратов для лечения хронической боли неоправданно, нерационально и опасно, т. к. существует риск весьма быстрого развития психической зависимости, толерантности к опиоиду и постинъекционных инфекционных осложнений, особенно у ослабленных пациентов. Инъекции опиоидов необходимо рассматривать только если нельзя применять неинвазивные формы [1–3].

Российские специалисты здравоохранения начинают все больше ценить трансдермальные терапевтические системы (ТТС) опиоидов, потому что это безопасные и высокоэффективные средства контроля у онкологических пациентов умеренной и сильной хронической боли. Но обеспеченность больных неинвазивными опиоидами сегодня все еще недостаточна, хотя и существуют положительные тенденции. В некоторых регионах России эта проблема стоит особенно остро[4–6].

За рубежом использование опиоидных анальгетиков не ограничивается онкологической и паллиативной сферами у терминальных больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, ВИЧ-инфекцией и др. Безопасность и эффективность шестинедельной терапии ТТС фентанила продемонстрирована у пациентов с умеренной и сильной болью по причине остеоартрита тазобедренного и коленного суставов, рефрактерной к слабым опиоидам, в том числе в сочетании с парацетамолом [7]. Терапия ТТС фентанила в течение 1–4 месяцев помогала редукции болевого синдрома и улучшению функционального состояния у большинства пациентов с болью, локализующейся в нижней части спины, которая не купируется слабыми опиоидами [8] или НПВП [9].

Среди причин ограниченного использования опиоидных анальгетиков в российской практике можно назвать следующие:

  • административно-правовые барьеры;
  • бюрократические преграды;
  • финансово-экономические барьеры;
  • недостаток знаний фармакотерапии, формирующий опиоидофобию.

В этой статье представлен обзор самых важных вопросов фармакологии трансдермальных форм фентанила.

Общие вопросы использования трансдермальных форм опиоидов

С точки зрения эффективности, удобства использования и безопасности при длительном лечении хронической боли сильной интенсивности трансдермальные системы доставки опиоидов имеют множество преимуществ. Трансдермальные опиоиды у онкологических пациентов востребованы потому, что их можно применять при тошноте, рвоте, обструкции ЖКТ, когда пероральный прием препаратов невозможен или затруднен. Трансдермальные формы дают высокий комплаенс терапии, включая пожилых больных [10].

Кроме медицинских аспектов, напомним об изменениях в приказе Минздрава России № 1175 от 20.12.12, которые затрагивают трансдермальные системы опиоидов. В соответствии с приказом Минздрава России № 386н от 30.06.15, с 21 августа 2015 года трансдермальные формы опиоидов разрешено выписывать на рецептурном бланке формы № 148-1/у-88. До этого наряду с прочими формами наркотических анальгетиков они выписывались на бланке формы № 107/у-НП. Нововведение упрощает выписку препарата и призвано способствовать повышению обеспеченности пациентов адекватной анальгетической терапией. В соответствии с ранее внесенными поправками в приказ Минздрава РФ № 1175н от 20.12.12, срок действия рецептов, выписываемых на рецептурных бланках форм № 107/у-НП и № 148-1/у-88, увеличен с 10 до 15 дней. Также введена норма, которая разрешает повысить до двух раз предельно допустимое количество выписываемых на один рецепт наркотических и психотропных лекарственных препаратов и иных лекарственных препаратов, подлежащих предметно-количественному учету, при оказании первичной медико-санитарной помощи и паллиативной медицинской помощи пациентам, которые нуждаются в лекарственной терапии в течение длительного периода. Таким образом, количество ТТС фентанила, выписываемых онкологическому пациенту в одном рецепте, может быть увеличено до 40 пластырей со скоростью высвобождения фентанила 12,5 или 25 мкг/ч и до 20 пластырей со скоростью высвобождения фентанила 50; 75 или 100 мкг/ч.

В России зарегистрированы ТТС с фентанилом и бупренорфином, выпускаемые за рубежом. Востребованность этой лекарственной формы определила включение разработки российского препарата фентанила в трансдермальной форме в план мероприятий (дорожную карту), утвержденный Распоряжением Правительства России от 1.06.16 № 1403-р «Повышение доступности наркотических средств и психотропных веществ для использования в медицинских целях».

Главные характеристики опиоидсодержащей ТТС

Трансдермальная терапевтическая система – это терапевтический пластырь. Для нее, подобно как и для других терапевтических систем (например, имплантационной, пероральной, полостной), характерно постоянство заданной скорости высвобождения лекарственного вещества. Эта лекарственная форма не предназначена для достижения быстрого эффекта и поэтому не применяется для купирования острой боли. Трансдермальные системы опиоидов используются для лечения сильного или среднего хронического болевого синдрома, вызванного онкологическим и неонкологическим заболеванием, требующим многократного обезболивания наркотическим анальгетиком. Использование ТТС объясняется характеристиками фармакокинетического профиля этой лекарственной формы [11, 12]: непрерывное поступление в системный кровоток нужного количества лекарственного вещества с постоянной скоростью в течение длительного периода времени – 3–4 суток в зависимости от препарата. Длительность действия позволяет уменьшить кратность дозирования препарата, то есть частоту аппликаций пластыря; обеспечивает поддержание постоянной концентрации лекарственного вещества в крови без резких колебаний (пиков и впадин) на фармакокинетической кривой. Это мешает быстрому формированию толерантности к анальгетическому действию опиоида, а также снижает его наркогенный потенциал, так как исключает достижение высокого (выходящего за пределы терапевтических концентраций) уровня опиоида в крови и развитие эйфоризирующего действия.

Трансдермальные формы опиоидов выгодно отличаются от пролонгированных пероральных форм с модифицированным высвобождением активного вещества:

  • возможностью применения препарата при поражении ЖКТ;
  • значительно большей продолжительностью действия (72–96 вместо 12 часов);
  • отсутствием пресистемного метаболизма в печени и более высокой биодоступностью активного вещества и, следовательно, более управляемым эффектом препарата при изменении дозировок;
  • изоляцией основного количества лекарственного вещества от внутренней среды организма и соответственно возможностью прекращения действия препарата еще до полного его расходования – с учетом периода полувыведения уже поступившего в организм вещества.

Среди ограничений использования ТТС необходимо назвать влияние особенностей строения и свойств кожи на проникновение активного вещества в организм. Помимо толщины рогового слоя и подкожной клетчатки, влажности и липидного состава кожи, определяющих выбор места аппликации пластыря, следует принимать во внимание состояния, при которых применение ТТС либо затруднительно (гипергидроз), либо противопоказано (поврежденная, раздраженная, облученная кожа в месте аппликации). По причине аппликации пластыря возможно появление местных реакций: потливости, зуда, шелушения, изменения цвета кожных покровов. Нельзя не отметить, что кожно-адгезивный слой в современных ТТС делается из инертных материалов, в том числе силикона, поэтому выраженные реакции раздражения кожи сегодня встречаются реже. Пластырь мог отклеиться при применении достаточно громоздких трансдермальных систем первого поколения, но в настоящее время это маловероятно при правильной аппликации. ТТС. Еще одним препятствием для применения ТТС может стать их стоимость. К сожалению, часто специалист сам решает, доступно ли то или иное средство для пациента. Представляется, что пациенту все же необходимо предлагать различные варианты терапии с оценкой курсовой стоимости лечения, рассказывать о дополнительных преимуществах данной лекарственной формы и упрощенной процедуре получения рецепта на препарат.

ТТС пассивной доставки: основные требования к молекуле действующего вещества

Первая ТТС была одобрена для клинического применения в 1979 году. Это был пластырь со скополамином для профилактики и лечения морской и воздушной болезни [11]. Фентанил, впервые синтезированный в 1960 году и известный в клинике с 1965 года, из-за своего интенсивного пресистемного метаболизма при пероральном приеме, вначале применялся только в виде инъекций. Но еще в 70-х годах прошлого века, на заре эпохи ТТС, активно исследовалась возможность трансдермальной доставки фентанила [13]. В течение достаточно долго времени фентанил в форме инъекций применялся только в анестезиологии, в том числе с целью нейролептанальгезии. Первая ТТС фентанила (Дюрогезик) была зарегистрирована лишь в 90-х годах XX века. В целом за чуть более чем 40 лет на мировом рынке появилось всего лишь около 40 препаратов 20 активных субстанций [11]. Спектр последних достаточно широк: гипотензивные и антиангинальные, гормональные контрацептивы и средства заместительной гормональной терапии, противовоспалительные и анальгетики, средства для лечения болезни Паркинсона, Альцгеймера и депрессии, препараты, облегчающие отвыкание от табака, противорвотные средства и др. Таким образом, интерес к трансдермальным формам для терапии хронических заболеваний очень высок, и ограниченное количество таких препаратов обусловлено в основном физико-химическими свойствами действующих субстанций, препятствующими самостоятельному (пассивному) преодолению кожного барьера. Привлекательность трансдермального способа доставки лекарств побуждает к созданию ТТС активного типа, в которых применяются различные физические (микроиглы, ионофорез, электрофорез, сонофорез) и химические (использование специальных растворителей, технология пролекарств, ионных пар, получение солей активных молекул) способы, облегчающие чрескожное введение лекарственных веществ.

Большинство существующих сегодня ТТС – системы пассивной доставки, и, прежде чем попасть в системный кровоток, молекуле действующего вещества нужно преодолеть несколько слоев кожи: липофильный роговой слой и насыщенный водой эпидермис. Стадией, ограничивающей скорость трансдермального транспорта, считается диффузия лекарства через роговой слой [11]. Таким образом, активная субстанция в ТТС должна обладать достаточной липофильностью и вместе с тем гидрофильными свойствами. Поэтому один из параметров, по которым можно примерно представить поведение исследуемого вещества в коже — коэффициент распределения в системе н-октанол–вода (po/w) [14]. Традиционно считается, что максимальной проникающей способностью в коже отличаются вещества с величиной log po/w в пределах 1–3. Обозначены и другие параметры, которым в определенной степени должно отвечать лекарственное средство, чтобы его можно было применять в форме ТТС: молекулярный вес менее 500 дальтон, точка плавления менее 200 °C и суточная доза менее 10 мг [15]. Последнее обусловлено тем, что лекарственное вещество должно обладать высокой активностью, чтобы его содержание в ТТС было относительно маленьким, а размеры пластыря – минимальными и комфортными для ношения. Лекарственное вещество не должно подвергаться интенсивной биотрансформации в коже, а его клиренс из крови должен быть меньше скорости трансдермальной доставки [16].

Молекула фентанила идеально подходит для трансдермального введения: малый молекулярный вес (336,5 дальтон), низкая точка плавления (83–84 °C) [17]; высокая липофильность (po/w = 717 и соответственно log po/w = 2,85) [18]; устойчивость к ферментам кожи и высокая биодоступность при трансдермальном введении (около 92%) [19]. Также фентанил отличается более высоким по сравнению с рядом опиоидов коэффициентом проницаемости в коже (1–2,2•10–2 см/ч) [20], быстрым проникновением из плазмы крови в головной мозг (t1/2,ke0 = 4,7–6,6 мин) [21] и наибольшей среди агонистов опиатных рецепторов анальгетической активностью, в 80–100 раз превышающей эффект морфина [22, 23].

С фармакологической точки зрения, фентанил имеет некоторые преимущества по сравнению с другими опиоидными анальгетиками, независимо от способа введения. В отличие от морфина, который элиминируется из организма в основном в виде активных метаболитов с мочой (до 85%) и желчью (до 10%), фентанил более чем на 80% экскретируется почками в виде неактивных веществ. Таким образом, у больных с нарушением функции почек фентанил безопаснее морфина. Согласно рекомендациям 2012 года Европейского общества медицинских онкологов (ESMO) [3], трансдермальные и внутривенные формы фентанила и бупренорфина признаны наиболее безопасными опиоидами выбора у пациентов с хронической болезнью почек IV и V стадии (с расчетной скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). В отличие от истинного агониста опиатных рецепторов, фентанила, бупренорфин – парциальный агонист и имеет «потолок» анальгетического эффекта. Он достигается при назначении бупренорфина в суточной дозе 3,2 мг, которая поступает в организм при применении ТТС, выделяющей бупренорфин со скоростью 140 мкг/ч [24]. Превышение этой дозы не становится причиной усиления анальгезии, но увеличивает риск нежелательных явлений. ТТС бупренорфина 140 мкг/ч эквивалентна ТТС фентанила 75 мкг/ч или 240–320 мг/сут ретардной формы морфина сульфата [2]. Максимальной дозы фентанила у толерантных к опиодам пациентов нет, дозу фентанила увеличивают до достижения обезболивающего эффекта (учитывая переносимость); возможна аппликация нескольких пластырей [2, 25].

Эволюция трансдермальных терапевтических систем фентанила

Первой ТТС фентанила в истории была система резервуарного (мембранного) типа; ей на смену пришли ТТС матриксного типа. Устройство ТТС резервуарного типа ярко отражает их название – системы типа «равиоли». Они имеют резервуар, содержащий фентанил в форме основания, растворенный в этаноле и желатинизированный с помощью гидроксиэтилцеллюлозы. Верхняя – наружная защитная – стенка резервуара образована прозрачной непроницаемой полиэфирной/полиэтиленовой пленкой, а нижняя – внутренняя – стенка резервуара выполнена из сополимера этилена и винилацетата и является мембраной, контролирующей высвобождение фентанила с заданной скоростью. Наружная пленка термосварена с внутренней мембраной по периметру. К высвобождающей мембране присоединен слой адгезива, который покрыт снаружи удаляемой пред аппликацией пластыря защитной пленкой. Адгезивный слой нужен для закрепления ТТС на коже, он свободно пропускает выделяющийся из резервуара и проходящий через мембрану фентанил. Кроме того, адгезивный слой содержит начальную дозу фентанила, поступившего в него из резервуара сразу после изготовления пластыря на производстве. Между резервуаром и адгезивным слоем достигается равновесная концентрация фентанила. При аппликации пластыря содержащаяся в адгезивном слое доза фентанила всасывается в кожу, и на ее место из резервуара через мембрану поступает новая порция вещества. Процесс изготовления ТТС резервуарного типа неудобен, сам пластырь достаточно громоздкий и его некомфортно носить. Помимо этого при повреждении мембраны возможно неконтролируемое высвобождение препарата и передозировка. Поскольку фентанил в резервуарных ТТС находится в жидком или полужидком виде, он легко может применяться для несанкционированного внутривенного использования. О подобных случаях сообщается в литературе, они преимущественно заканчиваются летальным исходом из-за содержания большой суммарной дозы фентанила в пластыре. Этот вариант ТТС связан с неэкономным расходованием фентанила: по окончании использования в пластыре остается до 30% неизрасходованного активного вещества. Это оказывает влияние на цену препарата и несет дополнительные риски извлечения остатков фентанила из использованного пластыря с целью злоупотребления [13].

Таблица. Характеристики современных ТТС фентанила

Скорость высвобождения

фентанила из ТТС, мкг/ч

Матриксная ТТС

Мембранно-матриксная ТТС ФендивияТМ)

площадь, м2

содержание фентанила, мг

площадь, см2

содержание фентанила, мг

12,5

5,25

2,1

4,2

1,38

25

10,5

4,2

8,4

2,75

50

21,0

8,4

16,8

5,50

75

31,5

12,6

25,2

8,25

100

42,0

16,8

33,6

11,00

У ТТС резервуарного типа есть существенные недостатки, поэтому их вытеснили системы матриксного типа, которые сегодня представлены на рынке Росси. Типичная ТТС матриксного типа устроена так: снаружи пластырь покрыт защитной пленкой, под которой находится слой полимерного матрикса с действующим веществом. Матрикс может выступать также в роли адгезива либо же система дополняется отдельным адгезивным слоем. Контактная поверхность пластыря закрыта пленкой, которая удаляется перед аппликацией. По сравнению с резервуарными ТТС первого поколения матриксные ТТС более просто и экономично производить; они тоньше, а значит, их удобнее носить и они более эстетичны. Кроме того, применение ТТС матриксного типа связано со значительно меньшим риском передозировки фентанилом при повреждении пластыря. Основная сложность, с точки зрения изготовления данного типа ТТС, состоит в подборе материала матрикса, на который приходится сразу несколько функций: хранение и контроль скорости высвобождения лекарства из системы, фиксация пластыря на коже (в случае систем с адгезивным матриксом). В настоящее время в ТТС используются чувствительные к давлению (pressure-sensitive) адгезивные материалы на основе различных типов силикона, акрилата и пр., склеивающиеся при надавливании во время аппликации пластыря. Показано, что свойства адгезива могут влиять на растворимость и проницаемость фентанила в коже [26].

1-го и 2-го поколения и имеющая уникальную интеграцию действующего вещества в матрикс. Препарат ФендивияТМ – мембранно-матриксная ТТС, которая содержит адгезивный силиконовый матрикс с фентанилом, включенным в микрорезервуары (капли) из дипропиленгликоля. Контроль скорости высвобождения фентанила из пластыря осуществляет мембрана из сополимера этилена и винилацетата. Пластырь фиксируется при помощи силиконового адгезивного слоя. Конструктивные особенности ТТС ФендивияТМ позволили, во-первых, снизить долю фентанила на 1/3 при сохранении той же скорости высвобождения по сравнению с традиционным матриксным пластырем за счет более экономичного расходования действующего вещества и уменьшения остаточного его количества в использованной системе (см. таблицу). Это не только экономически выгодно, но и снижает риск несанкционированного использования и отравления при вторичном применении пластыря после его ненадлежащей утилизации. Во-вторых, дополнительно, в среднем на 20%, уменьшились размеры пластыря, а это значит, что его еще более удобно носить. В-третьих, удалось значительно минимизировать риск передозировки фентанилом в случае случайного повреждения системы.

Исследования биоэквивалентности мембранноматриксной ТТС фентанила

В исследовании биоэквивалентности усовершенствованной и традиционной матриксных ТТС фентанила в дозе 100 мкг/ч приняло участие 30 здоровых добровольцев по перекрестному дизайну [27]. Тестовая (T) и референсная (R) ТТС наносились на 72 часа, повторно, согласно протоколу по схеме RTRT или TRTR с учетом периода вымывания минимум 11 часов. Фармакокинетическая кривая строилась по результатам измерения концентрации фентанила в плазме крови в течение 144 часов с момента аппликации пластыря (рис. 2). Для оценки биоэквивалентности определялись стандартные параметры, а именно: площадь под кривой «концентрация – время» до момента отбора последней пробы крови с детектируемой концентрацией фентанила (AUC0-tlast), площадь под кривой «концентрация – время» с экстраполяцией до бесконечности (AUC0-∞) и максимальная концентрация фентанила в плазме (Cmax). Отношение геометрических средних значений AUC0-tlast, AUC0-∞ и Cmax тестируемой и референсной ТТС составляло соответственно 92,5% (90% ДИ 88,7–96,4%), 91,7% (90% ДИ 88–95,7%) и 98,3% (90% ДИ 92,9–104,1%). Это свидетельствует о близкой скорости и степени абсорбции фентанила из тестируемой и референсной ТТС. Поскольку границы 90% ДИ для данных отношений в популяции эксперимента были в границах 80–125%, сравниваемые ТТС были признаны биоэквивалентными. Кроме того, отмечалось более эффективное применение новой ТТС по сравнению с традиционной ТТС: через 72 часа количество фентанила в них было израсходовано соответственно на 82,3 ± 9,43 и 52,3 ± 12,8%, а неиспользованным в пластыре осталось соответственно 1,95 ± 1,04 и 8,01 ± 2,15 мг действующего вещества. Внутри- и межиндивидуальная вариабельность кинетики фентанила при применении ТТС ФендивияТМ была меньше, чем при использовании референсной ТТС. Меньшую вариативность кинетики авторы связывают с усовершенствованием технологии изготовления новой ТТС и наличием в ней мембраны, которая контролирует скорость высвобождения фентанила. При оценке во всех контрольных точках вплоть до 72 часов обе ТТС отличались превосходными адгезивными свойствами. Профиль безопасности и переносимости сравниваемых ТТС, в соответствии с выводами авторов, был также сопоставим.


Рис. 2. Фармакокинетические кривые фентанила после аппликации референсной мембранной ТТС 100 мкг/ч и препарата ФендивияТМ 100 мкг/ч здоровым добровольцам в течение 72 часов. Концентрация фентанила приведена в виде геометрического среднего с 68% интервалом [адапт. из 27].

В исследованиях, которые были проведены ранее, доказана биоэквивалентность усовершенствованной мембранно-матриксной ТТС фентанила референсному пластырю резервуарного типа как при однократной аппликации в дозировке 100 мкг/ч, так и при повторных аппликациях в дозировке 50 мкг/ч [28, 29].

Эффективность и безопасность мембранно-матриксной ТТС фентанила

В международном рандомизированном открытом исследовании в течение месяца у пациентов со злокачественными новообразованиями в параллельных группах проводилось сравнение эффективности и безопасности усовершенствованной мембранно-матриксной ТТС фентанила (ФендивияТМ) и лечения традиционными опиоидами в пероральной (морфин) или трансдермальной (матриксный пластырь фентанила) форме [30]. Исследование имело дизайн non-inferiority (исследуемый препарат не уступает сравниваемому) и проводилось с участием 220 больных из 7 европейских стран: России, Норвегии, Германии, Дании, Швеции, Финляндии, Австрии. В качестве первичного показателя эффективности выбрали интенсивность боли по нумерологической оценочной шкале 0–10 (НОШ), которая каждый вечер фиксировалась пациентом в дневнике. На основании этих данных строилась кривая интенсивности боли и рассчитывалась величина площади под кривой. За первичную конечную точку принималась относительная величина площади под кривой интенсивности боли, выраженная в процентах максимально возможного значения данного показателя. При использовании усовершенствованной ТТС первичная конечная точка равнялась 31,8%, а на фоне традиционной терапии – 35,9%. Верхняя граница 95% ДИ для средней разницы первичной конечной точки между группами терапии составляла 1,2% (в популяции «всех рандомизированных», ITT) и 1,1% (в популяции «соблюдавших протокол», PP). Так, верхняя граница ДИ была меньше заранее установленной величины 10%, соответствующей менее 1 баллу по 10-балльной НОШ интенсивности боли и клинически не значимой. Таким образом авторы пришли к выводу о том, что новая мембранно-матриксная ТТС фентанила не менее эффективна, чем терапия традиционными опиоидами в пероральной или трансдермальной форме. Также в результате проведения анализа в подгруппах при сравнении усовершенствованной ТТС фентанила с традиционным матриксным пластырем фентанила и отдельно с пероральным морфином также была показана не меньшая эффективность новой ТТС: верхняя граница 95% ДИ составляла соответственно 0,5 и 7%, т. е. менее 10%). Общая частота нежелательных явлений, а также выраженность запора, тошноты, сонливости днем и нарушений сна в группах усовершенствованной ТТС фентанила и терапии традиционными опиоидами статистически не различались. Число больных, которые прекратили лечение назначенным препаратом, также было схожим (10 и 14% соответственно). Таким образом ученые сделали вывод о сопоставимой безопасности новой ТТС фентанила и традиционных опиоидов в пероральной и трансдермальной формах.

Исследования трансдермального фентанила и пероральных опиоидов после 2000 года

Нидерландские ученые Van Seventer R. и соавт. в 2003 году выполнили месячное рандомизированное многоцентровое открытое исследование в параллельных группах пациентов со злокачественными образованиями (n = 131), в котором сравнили эффективность, переносимость, безопасность и удобство применения ТТС фентанила (начальная доза 25 мкг/ч каждые трое суток) и перорального морфина замедленного высвобождения (начальная доза 30 мг каждые 12 часов) у опиоид-наивных пациентов с умеренной и сильной болью и у пациентов, которые уже получали опиоиды для купирования слабой и умеренно выраженной боли [31]. Титрование доз происходило на индивидуальной основе. ТТС фентанила и пероральный морфин продемонстрировали одинаковую эффективность. При этом доля пациентов, завершивших исследование досрочно, в группе морфина была значимо больше, чем в группе ТТС фентанила (соответственно 59 и 27%; p < 0,001), в том числе по причине возникновения нежелательных явлений (соответственно 36 и 4%; p < 0,001). Во время исследования частота запора в группе ТТС фентанила была меньше, чем в группе морфина, причем различия становились значимыми после 1-й недели лечения (соответственно 27 и 57%; p = 0,003). Ни у одного из участников исследования не отмечалось угнетение дыхания. Пациенты, которые принимали участие в исследовании, выбрали ТТС фентанила, потому что частоты возникновения причинявших беспокойство нежелательных явлений была меньше (соответственно 14 и 36% в группах фентанила и морфина; p = 0,003), а также отсутствовало вмешательство в повседневную активность (88 и 63% соответственно; p = 0,012). Кроме того, ученые назвали ТТС фентанила лучшим вариантом терапии с точки зрения нежелательных явлений (p = 0,039) и общего впечатления (p = 0,013). Анализ в подгруппе опиоид-наивных пациентов дал аналогичный результат. Исходя из полученных данных ученые сделали вывод о схожей эффективности, но лучшей переносимости ТТС фентанила по сравнению с пероральным морфином замедленного высвобождения при использовании в качестве препарата выбора в терапии онкологической боли (включая опиоид-наивных пациентов).

Oztürk T. и соавт. (Турция, 2008 год) провели рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов (n = 50) с хроническим болевым синдромом вследствие рака легкого [32]. Они сравнили эффективность терапии и частоту нежелательных явлений (тошнота и рвота, запор, задержка мочи, гиповентиляция, крапивница) при 15-дневной терапии трансдермальным фентанилом и пероральным морфином замедленного высвобождения. Оба варианта терапии одинаково уменьшали интенсивность болевого синдрома к 7-м и 15-м суткам лечения, согласно оценке пациентов по НОШ. Частота запора у пациентов, применявших ТТС фентанила, была значительно ниже, чем в группе морфина (27 и 64% соответственно; p = 0,03). Частота прочих оцениваемых нежелательных явлений между группами существенно не различалась.

Итальянские ученые Mercadante S. и соавт. в 2008 году выполнили многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов (n = 108) со злокачественными новообразованиями и болевым синдромом, который не купировался анальгетиками II ступени (включая трамадол 300 мг/сут и кодеин 180 мг/сут) [33]. Целью исследования было сравнение эффективности и безопасности, простоты подбора дозы и стоимости лечения трех вариантов терапии: фентанила в форме ТТС (начальная доза 25 мкг/ч), морфина замедленного высвобождения в пероральной форме (начальная доза 60 мг/сут) и метадона в пероральной форме (начальная доза 15 мг/сут). Исследуемую терапию продолжали в течение месяца с еженедельной оценкой изучаемых показателей. Авторы сделали вывод о сопоставимой эффективности и переносимости трех исследуемых вариантов терапии на основании оценки интенсивности болевого синдрома, частоты ротаций опиоидов, потребности в поддерживающих и адъювантных средствах, интенсивности нежелательных эффектов, а также качества жизни пациентов Длительность периода подбора дозы также значимо не различалась между группами терапии. Индекс эскалации дозы опиоида был значимо меньшим при использовании метадона (препарат не зарегистрирован в России), однако в процессе титрования дозы требовалось более частое изменение дозировки препарата как в сторону повышения, так и снижения. Затраты на поддерживающую и адъювантную терапию были примерно одинаковыми во всех трех группах, несмотря на меньшую стоимость самого метадона.

Систематические обзоры и метаанализы исследований различных ТТС фентанила

В ряде систематических обзоров и метаанализов, которые проводились для того, чтобы оценить анальгетическую эффективность и безопасность ТТС фентанила у пациентов с хроническим болевым синдромом различной этиологии, обобщен опыт клинических исследований ТТС фентанила. Проанализируем эти работы в хронологическом порядке.

В 2004 году Clark A.J. и соавт. выполнили анализ результатов восьми открытых исследований для сравнения эффективности и безопасности ТТС фентанила и пероральных форм морфина замедленного высвобождения при онкологической боли и хронической боли неонкологического генеза [34]. В анализ были включены неконтролируемые и рандомизированные контролируемые (с морфином замедленного высвобождения в качестве препарата сравнения) исследования с минимальной продолжительностью лечения 28 дней. Эффективность терапии оценивалась на основании данных, полученных от 1220 пациентов, безопасность – от 2500 пациентов. Как ТТС фентанила, так и пероральный морфин к 28-му дню терапии способствовали эффективному уменьшению интенсивности боли, оцениваемой по 100-бальной шкале. Более стойкий результат отмечался на фоне ТТС фентанила, чем при приеме морфина: интенсивность болевого синдрома снизилась соответственно на 26,7 ± 31,3 и 18,7 ± 30,9 балла (p = 0,002). Использование ТТС фентанила по сравнению с морфином сопровождалось меньшей частотой любых нежелательных явлений (соответственно у 72 и 87% пациентов; p < 0,001), а также нежелательных явлений, приводящих к прекращению терапии (соответственно у 16 и 23%; p < 0,001). Кроме того, у пациентов с онкологической и неонкологической болью, использовавших ТТС фентанила, значительно реже возникали сонливость, вялость и запоры.

В 2010 году Yang Q. и соавт. сделали систематический обзор и метаанализ для оценки частоты купирования болевого синдрома и возникновения нежелательных явлений, а также изменения качества жизни пациентов, получавших терапию трансдермальным фентанилом и пероральными формами морфина замедленного высвобождения [35]. В анализ были включены 32 когортных исследования, проведенных в китайской популяции пациентов, с количеством участников 2651. Частота купирования болевого синдрома в группах ТТС фентанила и морфина была соответственно 86,6 и 88,31%; различие между группами не достигало уровня статистической значимости: относительный риск (ОР) составил 1,13 (95% ДИ 0,92–1,38; p = 0,23). Применение ТТС фентанила по сравнению с приемом морфина реже сопровождалось такими нежелательными явлениями, как запор (ОР = 0,35; 95% ДИ 0,27–0,45; p < 0,00001), тошнота/рвота (ОР = 0,57; 95% ДИ 0,49–0,67; p < 0,00001) и головокружение (сонливость) (ОР = 0,59; 95% ДИ 0,51–0,68; p < 0,00001). В шести из включенных в анализ исследованиях отмечалось одинаковое улучшение качества жизни больных, получавших обезболивающую терапию трансдермальным фентанилом и пероральным морфином; в одном из исследований было показано, что переключение с морфина на ТТС фентанила способствует повышению качества жизни у большего количества пациентов. По итогам проведенного анализа авторы заключили, что ТТС фентанила и пероральные формы морфина замедленного высвобождения отличаются одинаковой эффективностью в лечении умеренной и сильной боли у онкологических пациентов китайской популяции, однако применение ТТС фентанила сопряжено с меньшей частотой негативных явлений и достижением более высокого качества жизни.

В 2012 году Koyyalagunta D. и соавт. провели систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований различных опиоидов в терапии онкологической боли [36]. Минимальная продолжительность курса лечения в отобранных исследованиях составляла один месяц. С помощью модифицированных критериев Cochrane проводился анализ методологии исследований. Доказательность эффективности конкретного опиоида при онкологической боли (первичная точка) оценивалась на основании адаптированных критериев качества доказательств, разработанных американской рабочей группой по профилактическим мероприятиям (United States Preventive Services Task Force). Авторы пришли к заключению об удовлетворительной доказательности эффективности ТТС фентанила и недостаточной доказательности эффективности трамадола, кодеина, оксикодона, морфина и метадона. Чаще всего недостаточная доказательность была связана с низким качеством исследований (плохо проработанным дизайном), несогласующимися результатами, высокой потребностью в дополнительном анальгетике для купирования прорывной боли. Авторы обзора признают, что организация рандомизированных исследований в популяции онкологических больных и интерпретация результатов данных исследований представляют сложную задачу. Помимо этого отмечен дефицит долгосрочных исследований по оценке эффективности обезболивающей терапии; в данный анализ включены исследования, период наблюдения в которых составлял лишь месяц.

В 2013 году Hadley G. и соавт. из сотрудничества Cochrane выполнили систематический обзор, в который включили результаты 9 рандомизированных контролируемых исследований ТТС фентанила в сравнении с плацебо или другим анальгетиком у 1244 пациентов с умеренным и сильным болевым синдромом, связанным со злокачественным образованием [37]. В исследованиях, включенных в обзор, 600 пациентов получали обезболивающую терапию трансдермальным фентанилом, 382 – морфином в различных лекарственных формах, 36 – метадоном, 221 – парацетамолом в комбинации с кодеином. Включенные в обзор исследования имели источники потенциальных систематических ошибок: отсутствие «заслепления», небольшой размер выборки (менее 100 участников), высокий процент отсева, несогласованность результатов, как и большинство исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности опиоидов. Авторы не смогли проанализировать различия в частоте таких нежелательных явлений, как боль в животе, тошнота, желудочно-кишечное кровотечение и спутанность сознания, поскольку они могли быть вызваны основной болезнью. Сравнительных данных для проведения метаанализа и определения NNT (числа пациентов, которых необходимо пролечить) для получения анальгетического эффекта было недостаточно. В семи исследованиях была дана 461 оценка интенсивности боли, сделанная участниками спустя примерно две недели от начала терапии: средний или медианный балл соответствовал пограничному положению между слабой и умеренной болью. У большинства пациентов на фоне терапии болевой синдром был купирован или слабо выражен. В остальных исследованиях приводились данные о 77% участников с неопределенным успешным результатом. Частота запоров у пациентов, которые применяли ТТС фентанила (28%), была меньше, чем у больных, принимавших пероральные формы морфина (46%), ОР составил 0,61 (95% ДИ 0,47–0,78), а NNT для предупреждения запора – 5,5 пациентов (95% ДИ 3,8–10).

Финансирование. Исследование проведено при поддержке компании «Такеда».

Список литературы

  1. WHO. Cancer Pain Relief. 2nd Ed. 1996/
  2. Каприн А.Д., Абузарова Г.Р., Хороненко В.Э., Алексеева Г.С., Костин А.А., Старинский В.В., Алексеев Б.Я. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у взрослых пациентов при оказании паллиативной помощи в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях: Методические рекомендации. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена»; 2015.
  3. Ripamonti C.I., Bandieri E., Roila F. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann. Oncol. 2012;23 (Suppl. 7): vii139–54.
  4. Доклад Министра здравоохранения Российской Федерации В.И. Скворцовой на заседании итоговой Коллегии Минздрава России «Об итогах работы Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2015 году и задачах на 2016 год».
  5. Абузарова Г.Р., Хороненко В.Э., Сарманаева Р.Р. Опиоидные анальгетики для терапии хронической боли у онкологических больных в России. История вопроса и перспективы. Анестезиол. и реаниматол. 2015;60(1):19–25.
  6. Фонарев М.Ю., Черкасов Д.И. Шершакова Л.В. Вопросы обеспечения адекватной опиоидной терапии при оказании паллиативной и других видов медицинской помощи. Вестник Росздравнадзора. 2015; (4): 48–52.
  7. Langford R., McKenna F., Ratcliffe S., Vojtassa´k J., Richarz U. Transdermal fentanyl for improvement of pain and functioning in osteoarthritis: a randomized, placebo-controlled trial. Arthr. and Rheum. 2006; 54: 1829–37.
  8. Simpson R.K. Jr., Edmondson E.A., Constant C.F., Collier C. Transdermal fentanyl as treatment for chronic low back pain. J. Pain Symptom Manage. 1997; 14: 218–24.
  9. Ohtori S., Inoue G., Orita S., Eguchi Y., Ochiai N., Kishida S. et al. Transdermal fentanyl for chronic low back pain. Yonsei Med. J. 2012; 53: 788–93.
  10. Pergolizzi J., Boger R., Budd K., Dahan A., Erdine S., Hans G. et al. Opioids and the management of chronic severe pain in the rlderly: Consensus statement of an international expert panel with focus on the six clinically most oftenused World Health Organization step III opioids (buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). Pain Pract. 2008; 8(4): 287–313.
  11. Subedi R.K., Oh S.Y., Chun M.K., Choi H.K. Recent advances in transdermal drug delivery. Arch. Pharm Res. 2010; 33(3): 339–51.
  12. Mitragotri S. Breaking the skin barrier. Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56: 555–6.
  13. Lane M.E. The transdermal delivery of fentanyl. Eur. J. Pharm. Biopharm.2013; 84(3): 449–55.
  14. Potts R.O., Guy R.H. Predicting skin permeability. Pharm. Res.1992; 9: 663–9.
  15. Prausnitz M.R., Langer R. Transdermal drug delivery. Nat. Biotechnol. 2008; 26: 1261–8.
  16. Choi H.-K., Flynn G.L., Amidon G.L. Transdermal delivery of bioactive peptides: The effect of n-decylmethyl sulfoxide, pH and inhibitors on encephalin transport. Pharm. Res. 1990; 7: 1099–106.
  17. Moffat A.C., Osselton M.D., Widdop B. (Eds.). Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons, 3rd Ed. London: The Pharmaceutical Press; 2004: 1029–30.
  18. Roy S.D., Flynn G.L. Solubility behavior of narcotic analgesics in aqueous media: solubilities and dissociation constants of morphine, fentanyl, and sufentanil. Pharm. Res. 1989; 6: 147–51.
  19. Varvel J.R., Shafer S.L., Hwang S.S., Coen P.A., Stanski D.R. Absorbtion characteristics of transdermally administered fentanyl. Anesthesilogy. 1989; 43: 155–62.
  20. Roy S.D., Flynn G.L. Transdermal delivery of narcotic analgesics: comparative permeabilities of narcotic analgesics through human cadaver skin. Pharm. Res. 1989; 6: 825–32.
  21. Scott J.C., Cooke J.E., Stanski D.R. Electroencephalographic quantitation of opioid effect: comparative pharmacodynamics of fentanyl and sufentanil. Anesthesiology. 1991; 74(1): 34–42.
  22. Mather L.E. Clinical pharmacokinetics of fentanyl and its newer derivatives. Clin. Pharmacokinet. 1983; 8: 422–46.
  23. Leppert W. Pain management in patients with cancer: focus on opioid analgesics. Curr. PainHeadacheRep. 2011; 15: 271–9.
  24. Инструкция по медицинскому применению ТТС бупренорфина (ТранстекТМ).
  25. Инструкция по медицинскому применению ТТС фентанила (ФендивияТМ).
  26. Roy S.D., Gutierrez M., Flynn G.L., Cleary G.W. Controlled transdermal delivery of fentanyl: characterizations of pressure-sensitive adhesives for matrix patch design. J. Pharm. Sci. 1996; 85: 491–5.
  27. Kress H.G., Boss H., Delvin T., Lahu G., Lophaven S., Marx M. et al. Transdermal fentanyl matrix patches Matrifen and Durogesic DTrans are bioequvivalent. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2010; 75: 225–31.
  28. Marier J.F., Lor M., Potvin D., Dimarco M., Morelli G., Saedder E.A. Pharmacokinetics, tolerability, and performance of a novel matrix transdermal delivery system of fentanyl relative to the commercially available reservoir formulation in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol. 2006; 46: 642–53.
  29. Marier J.F. Comparative bioequivalence study between a novel matrix transdermal delivery system of fentanyl and a commercially available reservoir formulation. Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 63: 121–4.
  30. Kress H.G., Von der Laage D., Hoerauf K.H., Nolte T., Heiskanen T., Petersen R. et al. A randomized, open, parallel group, multicenter trial to investigate analgesic efficacy and safety of a new transdermal fentanyl patch compared to standard opioid treatment in cancer pain. J. Pain Symptom Manage. 2008; 36(3):268–79.
  31. van Seventer R., Smit J.M., Schipper R.M., Wicks M.A., Zuurmond W.W. Comparison of TTS-fentanyl with sustained-release oral morphine in the treatment of patients not using opioids for mild-to-moderate pain. Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19(6):457–69.
  32. Oztürk T., Karadibak K., Catal D., Çakan A., Tugsavul F., Çırak K. Comparison of TD-fentanyl with sustained-release morphine in the pain treatment of patients with lung cancer. Agri. 2008; 20(3):20–5.
  33. Mercadante S., Porzio G., Ferrera P., Fulfaro F., Aielli F., Verna L. et al. Sustained-release oral morphine versus transdermal fentanyl and oral methadone in cancer pain management. Eur. J. Pain. 2008; 12: 1040–6.
  34. Clark A.J., Ahmedzai S.H., Allan L.G., Camacho F., Horbay G.L., Richarz U., Simpson K. Efficacy and safety of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic non-cancer pain. Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20(9): 1419–28.
  35. Yang Q., Xie D.R., Jiang Z.M., Ma W., Zhang Y.D., Bi Z.F., Chen D.L. Efficacy and adverse effects of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in treating moderate-severe cancer pain in Chinese population: a systematic review and meta-analysis. J.Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29: 67.
  36. Koyyalagunta D., Bruera E., Solanki D.R., Nouri K.H., Burton A.W., Toro M.P. et al. A systematic review of randomized trials on the effectiveness of opioids for cancer pain. Pain Physician. 2012; 15:ES39–58.
  37. Hadley G., Derry S., Moore R.A., Wiffen P.J. Transdermal fentanyl for cancer pain. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; (10):CD010270.