264
22 апреля 2019
Тактика выбора и применения опиоидных анальгетиков для купирования хронической боли

А.В. Палехов,1,2 Е.С. Введенская3,4

Правительством России проводятся широкомасштабные мероприятия по повышению качества обезболивания пациентов, страдающих хроническим болевым синдромом. В федеральную нормативно-правовую базу по медицинскому применению опиоидных анальгетиков (ОА) внесены многочисленные изменения, во многом решающие организационные проблемы доступности этих лекарственных препаратов. Современные эффективные ОА стали применяться в практическом здравоохранении. Авторы дают характеристики отдельных ОА, которые рекомендованы к применению приказами Минздрава РФ, обосновывают выбор конкретных лекарственных средств и их форм, рассматривают социальные аспекты применения ОА.

The Government of Russia is carrying out the large-scale measures to improve the quality of pain control in patients suffering from chronic pain. Numerous changes have been made to the federal regulatory framework for the opioid analgesics (OA) medical use that to a great extent solves their availability problems. The modern and effective OA have been applied to medical practice. The authors give the characteristics of certain OA which are recommended for use by the Russian Federation Ministry of Health orders, justify the selection of specific drugs and their certain forms, and consider the social aspects of OA use.

Ключевые слова: адекватное обезболивание, опиоидные анальгетики, наркотические средства, хроническая боль, немедицинское применение.

Keywords: adequate pain control, opioid analgesics, chronic pain, non-medical use.

Сведения об авторах:

Палехов Александр Владимирович, главный внештатный специалист по паллиативной медицинской помощи министерства здравоохранения Ставропольского края; руководитель краевого центра паллиативной помощи; зав. курсом «Паллиативная медицинская помощь» кафедры онкологии и лучевой терапии с курсом ПДО ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет», заслуженный врач РФ,

Введенская Елена Станиславовна, к.м.н., зав. отделением амбулаторной паллиативной медицинской помощи ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 30 Московского района г.Нижнего Новгорода»; зав. курсом "Паллиативная медицинская помощь" в ГАОУ ДПО «Нижегородский областной центр повышения квалификации специалистов здравоохранения».

Результаты широкомасштабного исследования «Pain in Europe», в котором участвовало более 46000 респондентов из 16 стран, показали, что в среднем каждый пятый (19%) из числа опрошенных взрослых европейцев в течение 7 лет страдал от хронической боли (ХБ) неонкологического генеза, а 21% респондентов ХБ беспокоила в течение 20 лет и более. Около 30% опрошенных отмечали наличие сильной боли [18, 26]. Итоги проведенного систематического обзора иностранной литературы и метаанализа свидетельствуют о том, что распространенность боли у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, после радикального лечения составляет 39,3%, во время проведения противоопухолевой терапии - 55,0% и при распространенном процессе с метастазированием, или в терминальной стадии, - 66,4%, причем сильная ХБ беспокоит более трети (38,0%) пациентов [37].

В практической медицине проблема адекватного обезболивания особенно значима при оказании медицинской помощи пациентам с интенсивной ХБ, когда необходимо использование сильных опиоидных анальгетиков (ОА), включенных в группу наркотических средств и психотропных веществ (НС и ПВ) и применяемых под строгим государственным контролем. Проблемы обеспечения пациентов НС и ПВ многочисленны и разноплановы, существуют на разных структурных уровнях системы здравоохранения, и требуют постоянного слаженного взаимодействия специалистов различных структур. Для рационального применения НС необходимо правильное понимание всех аспектов использования этой группы лекарственных средств – медицинского, гуманистического, политического, правового и социального.

В течение многих десятилетий в нашей стране для борьбы с сильной ХБ применялись в основном три хорошо известных инъекционных наркотических анальгетика (НА) – промедол, омнопон и морфин. К сожалению, многие российские врачи до сих пор считают их препаратами выбора среди наркотических анальгетиков, не зная о том, что в соответствии с современными принципами купирования боли эти инъекционные препараты не могут быть рекомендованы для терапии ХБС. Результатом применения инвазивных лекарственных форм всегда является появление пиковых концентраций лекарственного средства в крови, что неизбежно приводит к быстрому росту толерантности (нечувствительности) и, следовательно, необходимости повышения анальгетических доз, увеличивая тем самым уровень нежелательных побочных эффектов (НПЭ), что соответственно снижает эффективность и качество обезболивания [2, 21, 25, 32, 35].

Указывая на недостатки применения инвазивных лекарственных форм ОА, необходимо подчеркнуть, что все они являются короткодействующими препаратами, и рост опиоидной толерантности усугубляется ещё и высокой частотой создания «пиков» концентрации. Следует понимать, что создание пиковых концентраций происходит при применении любой (в т.ч. и неинвазивной) короткодействующей лекарственной формы, и быстрый рост опиоидной толерантности свойственен всем короткодействующим препаратам. В публикациях ведущих иностранных специалистов подчёркивается, что применение короткодействующих лекарственных форм ОА (препаратов с быстрым началом действия) приводит не только к развитию опиоидной толерантности, но и к формированию опиоидной зависимости, что обусловлено скоростью роста концентрации опиоидов в ЦНС. Соответственно, авторами не рекомендуется длительное использование этих препаратов [2, 21].

Таким образом, особенности фармакокинетики короткодействующих (как инвазивных, так и неинвазивных) лекарственных форм ОА не позволяют использовать их длительно и, соответственно, короткодействующие ОА не должны применяться как базовые препараты в терапии ХБ.

Здесь уместна цитата из статьи основоположников отечественной паллиативной медицины, рассматривающих, в том числе, и недостатки применения короткодействующего морфина: «Неизбежным следствием регулярного применения морфина является уменьшение и укорочение анальгетического эффекта ранее подобранной эффективной дозы, продолжающегося в ходе дальнейшей терапии. Следствием нарастающей опиоидной толерантности может стать полная неэффективность опиоида и развитие гиперальгезии, что затрудняет дальнейшее достижение полноценного обезболивания и является одной из наиболее актуальных проблем мировой медицины и науки о боли на современном этапе» [2]. 

Необходимо акцентировать внимание на ещё одном аспекте указанной проблемы – использование короткодействующих инъекционных ОА (морфина, омнопона) для подбора доз базовой терапии ХБ пролонгированными НС. За десятки лет работы с пациентами, страдающими от интенсивной ХБ, авторы многократно встречались с клиническими ситуациями, в которых уже после нескольких дней применения короткодействующих лекарственных форм, при переводе на эквианальгетическую дозу пролонгированных НС, пациенты отмечали появляющийся на фоне эффективного обезболивания психологический и физический дискомфорт, и требовали применения инъекционных препаратов, обладающих более высоким наркогенным потенциалом. В связи с указанным авторы призывают крайне осторожно относиться даже к непродолжительному применению короткодействующих НС и обращают внимание на то, что наркогенный потенциал ОА напрямую коррелирует с путями их поступления, самым опасным из которых является внутривенный [2, 13, 17, 19, 21, 23, 24, 27, 31, 32]. 

Внимание к указанной проблеме становится особенно важным при применении НС пациентам с благоприятным прогнозом в отношении жизни, а в данном контексте такими пациентами следует считать тех, у кого в соответствии с процессом прогрессирования заболевания невозможно прогнозировать неблагоприятный исход в течение нескольких недель или ближайших месяцев, и этим пациентам должны применяться ОА, использование которых имеет минимальные темпы развития опиоидной толерантности и зависимости.

Кроме того, рассматривая социальные аспекты применения НС, следует подчеркнуть, что наркогенный потенциал каждого из них определяется не только темпом развития и выраженностью формирующейся зависимости, но и тяжестью медицинских и социальных последствий их употребления.

Так, в одном из зарубежных исследований, посвящённых этой проблеме, отмечается, что риск развития наркотической зависимости при использовании в медицинских целях короткодействующего морфина – препарата, применение которого изначально имеет высокий риск формирования зависимости, при массовом назначении увеличивается в полтора раза на каждые 100 000 рецептов [20].

Очевидно, что нормативные ограничения медицинского применения ОА, долгие годы существовавшие в нашей стране, были ориентированы на снижение риска их немедицинского использования и соответствовали характеристикам применяемых в то время наркотических препаратов. На вопрос, в чем основная причина того, что онкологические больные страдают от нестерпимой боли, врачи единодушно отвечали – это ограничения нормативно-правовой базы, которые не дают возможности облегчить состояние больного. Пожалуй, точнее всего существовавшую в те годы проблему характеризует цитата из опубликованной в 1995 году книги одного из основоположников хосписной помощи в России:«К сожалению, проблема боли в нашей стране разрешается весьма специфично, ибо только у нас, в России, в связи с другой, безусловно, не менее страшной бедой, наркоманией, вынужденно страдают и без того обреченные на дикие предсмертные боли онкологические больные. Только наши больные сограждане имеют право на «легальные пытки», когда над врачами висит министерская «доза Бабаяна» в 50 мг наркотиков в сутки и не больше. Шаг в сторону, и ты уголовно наказуем. Итак, не жуткий ли парадокс: врачи у постели умирающего ориентируются на милицейскую фуражку, а не на нужды больного?» [1].

В настоящее время ситуация в значительной степени изменилась. Это касается как появления новых препаратов с иными фармакологическими характеристиками, так и изменений нормативно-правовой базы, регламентирующей их применение.

Стратегией Государственной антинаркотической политики, утверждённой Президентом РФ, предусматривается «формирование системы мер, обеспечивающих разработку и производство новых лекарственных средств, содержащих наркотики, извлечение которых легкодоступным путем невозможно и применение которых в немедицинских целях затруднено», а принципы государственной политики РФ в сфере оборота НС и ПВ, прежде отражающие только приоритетность мер по борьбе с незаконным их применением, дополнены принципом «доступности НС и ПВ гражданам, которым они необходимы в медицинских целях» [14, 16].

Таким образом, в настоящее время принципом Государственной политики РФ в сфере использования НС следует считать принцип доступности наркотических препаратов, применение которых в немедицинских целях затруднено.

Действительно, последними приказами Минздрава России, определяющими необходимый перечень НС для медицинского применения и нормативы расчёта потребности в различных лекарственных формах этих НС, установлено, что потребность в короткодействующих лекарственных формах НС составляет не более 20% от общей потребности, из которых на инвазивные лекарственные формы приходится не более 10%(Табл.) [8, 9].

Таблица. Рекомендуемый коэффициент распределения наркотических лекарственных препаратов по лекарственным формам для пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО), терминальной стадией ВИЧ-инфекции (СПИД), иными неизлечимыми прогрессирующими заболеваниями (ИНПЗ) при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях

Лекарственная форма наркотического лекарственного препарата

Рекомендуемый коэффициент распределения

Злока­чественные новооб­разования (ЗНО)

Терми­нальная стадия ВИЧ-инфекции (СПИД)

Иные неизле­чимые прогресси­рующие заболе­вания (ИНПЗ)

Требуется применение нарко­тических лекарственных препаратов короткого действия

Инва­зивные формы

10%

5%

1%

Неинва­зивные формы

10%

5%

1%

Требуется применение неинвазивных пролон­гированных форм нарко­тических лекарст­венных препаратов

Трансдер­мальные терапев­тические системы (ТТС)

20%

15%

5%

Перо­ральные формы

40%

25%

3%

Приказ Минздрава России (от 01.12.2016 г. № 917) устанавливает перечень НС и их расчётное количество, рекомендуемое для использования. Важно, что этот перечень един для применения в амбулаторной практике и в стационаре, что должно обеспечивать постоянную преемственность терапии [8]. 

Этим приказом многократно снижаются нормативы потребления таких НА как омнопон и промедол, и одновременно вводятся современные препараты, позволяющие обеспечить принципиально новые, соответствующие международным стандартам, подходы к терапии ХБ.

Рассматривая базовую терапию интенсивной ХБ, требующей продолжительного применения ОА, необходимо отметить, что здесь несомненное преимущество принадлежит пролонгированным препаратам,которые, формируя равномерную анальгетическую концентрацию лекарственного средства в крови, не создают её «пиков» и, следовательно, медленнее формируется опиоидная толерантность, приводящая, в свою очередь, к необходимости повышения анальгетических доз и, соответственно, росту НПЭ.

Кроме того, возвращаясь к социальным вопросам использования НС, следует ещё раз обратить внимание на результаты исследования, анализирующего риск злоупотребления различными лекарственными формами НА [20].Так, при назначении пролонгированной лекарственной формы морфина, риск злоупотребления на 100 000 выписанных рецептов возрастает не на 50%, как при использовании короткодействующего морфина, а значительно меньше – на 10%. Следовательно, применение пролонгированных лекарственных форм НС не только улучшает качество обезболивания, но и имеет меньший риск развития наркотической зависимости.

Таким образом, учитывая достижение равномерной анальгетической концентрации, медленное формирование опиоидной толерантности, обеспечивающее стабильность дозировок и, что немаловажно, значительно меньший риск злоупотребления даже при масштабном применении, неинвазивные пролонгированные лекарственные формы НА следует считать препаратами выбора для базовой терапии интенсивной ХБ. Неоспоримое преимущество неинвазивных пролонгированных препаратов доказывается и в научных статьях, и в официальных методических рекомендациях [3-7, 15-17, 20, 21].

В настоящее время перечень пролонгированных НС для базовой терапии ХБС в России представлен следующими лекарственными формами:

  • пероральные формы пролонгированного действия, расчётное количество которых должно составлять не менее 50% общей потребности в НС – таблетки/капсулы морфина сульфата и комбинированные таблетки – налоксон + оксикодон,

  • а также трансдермальная форма – ТТС с фентанилом, расчетная потребность в которой в группе пациентов со ЗНО составляет не менее 25%, а в группе пациентов с ИНПЗ – не менее 50% [9].

Морфина сульфат в таблетках был первым из неинвазивных пролонгированных НА, применявшихся в нашей стране, и хорошо известен специалистам. Его достоинства и недостатки широко отражены в многочисленных публикациях. ТТС с фентанилом стали использоваться позднее, но и их характеристики также достаточно полно отражены в литературе. К сожалению, до последних лет эта лекарственная форма широко применялась лишь в отдельных российских регионах. В Ставропольском крае ТТС с фентанилом используется уже более 10 лет и, в том числе, участковыми и семейными врачами, что позволило авторам этой статьи говорить о тактике врачей-практиков, которая ранее не находила отражения в публикациях. 

Как известно, восприятие боли в течение суток различно и обычно обострено во второй половине дня. Кроме того, в вечерние часы увеличивается и частота «прорывов боли». При этом постоянная равномерная концентрация активного вещества в крови, созданная поступлением фентанила из ТТС, не всегда обеспечивает адекватный контроль боли при ее усилении в вечерние часы. Поэтому для повышения качества обезболивания многими врачами на фоне действия ТТС стал применяться метод ассиметричного назначения других пролонгированных НА. Стабильный анальгетический эффект, обеспечиваемый ТТС с фентанилом, усиливается превентивным вечерним приёмом небольших доз пролонгированного морфина сульфата или, в последнее время, приёмом комбинации оксикодона с налоксоном в пролонгированной форме. При этом отмечается не только улучшение базовой анальгезии, но и снижение частоты «прорывов боли».

Необходимо отметить, что комбинированный препарат пролонгированного действия оксикодон + налоксон является принципиально новым для России. В то же время, его включение в приказы Минздрава РФ, утверждающие нормативы расчета потребности в НС [8, 9], требует ознакомления широкого круга медицинских работников со свойствами этого лекарственного средства.

Одним из серьезных НПЭ ОА со стороны желудочно-кишечного тракта является опиоид-индуцированный запор. При связывании опиоидов с μ-опиоидными рецепторами кишечной стенки происходит дискоординация сокращений мышц кишечника и нарушается его моторика, что сопровождается так называемым опиоид-индуцированным запором, который на практике чаще всего проявляется при использовании перорального морфина.

Этого побочного эффекта лишен новый комбинированный препарат, который включает в себя два компонента: НА оксикодон и антидот наркотических анальгетиков налоксон в соотношении 2:1 [28].

Оксикодон обладает высокой (до 80%) биодоступностью, хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер. Его анальгетическая активность в 1,5-2 раза выше активности морфина (при пероральном приёме 10 мг оксикодона продленного действия эквивалентны 15-20 мг морфина сульфата) [36]. 

Налоксон является «чистым» опиоидным антагонистом, лишённым морфиноподобной активности. Действуя как конкурентный антагонист, он блокирует связывание морфина (морфиноподобных агонистов) с опиоидными рецепторами или вытесняет уже связанный. Препарат хорошо известен в виде раствора для инъекций как антидот, применяемый при передозировке НС. Однако с этой целью используется только парентеральный путь введения, так как при энтеральном поступлении налоксон быстро метаболизируется в печени. В то же время его конкурентный антагонизм при энтеральном приёме позволяет уменьшить связывание морфиноподобных агонистов с опиоидными рецепторами кишечника.

Пероральный приём комбинации оксикодон + налоксон даёт выраженный анальгетический эффект и одновременно снижает опиоидное торможение перистальтики кишечника, а пролонгированная лекарственная форма этой комбинации реализует все преимущества лекарственных анальгетиков с медленным высвобождением активного вещества, обеспечивая безопасные концентрации действующих агентов, которые при правильном подборе дозы не вызывают нежелательных явлений.

Фармакокинетические исследования подтвердили, что включение налоксона в состав комбинированного препарата при энтеральном приёме не влияет на концентрацию оксикодона в системном кровотоке [34, 36], и в то же время значительно снижается риск немедицинского использования препарата [22, 29, 38]. Для нецелевого применения, как правило, используются парентеральные пути, и при введении кустарно приготовленного из измельчённых таблеток раствора, налоксон, начиная действовать уже через 1-3 минуты, блокирует воздействие оксикодона на опиоидные рецепторы ЦНС, исключая развитие центрального опиоидного эффекта как самой цели его немедицинского использования.

Закономерно, что в соответствии с приказом Минздрава России от 31.10.2017г. N 882н, наркотические препараты, содержащие НС в сочетании с антагонистом опиоидных рецепторов (налоксоном), наравне с содержащими НС ТТС, фармакокинетические параметры которых практически исключают нецелевое применение, выписываются в упрощённом порядке [11]. Кроме того, все перечисленные в приказах неинвазивные пролонгированные форм НС находятся в перечнях льготного лекарственного обеспечения, что значительно облегчает их назначение [8, 9, 12].

Заключение. Организация адекватной анальгетической терапии в России вовсе не должна сводиться только к увеличению объема назначаемых НС. Масштабы роста немедицинского применения опиоидных лекарственных препаратов в зарубежных странах обязывают крайне осторожно относиться к выбору НС (с учётом не только самого лекарственного средства, но и его лекарственной формы), рекомендуемых к использованию, во избежание возможных ошибок [5-7].

Для улучшения качества анальгетической терапии в нашей стране повышение уровня применения ОА необходимо, но оно должно происходить за счёт препаратов, обладающих относительно невысоким наркогенным потенциалом и относительно низким риском их немедицинского использования.

В заключение следует отметить, что перечень зарегистрированных сегодня в России НС и их лекарственных форм способен обеспечить проведение адекватного обезболивания, однако, недостаточное знание врачами фармакологических характеристик и особенностей применения ОА значительно снижает качество анальгетической терапии.

На современном этапе необходимо тщательное изучение и освоение тактики применения имеющихся в арсенале ОА, и одной из задач руководителей медицинских организаций является привлечение для обучения специалистов, способных довести эту тактику до каждого практикующего врача.


Литература:

  1. Гнездилов А.В. Путь на Голгофу. Очерки работы психотерапевта в онкологической клинике и хосписе. СПб.: АОЗТ ФИРМА «КЛИНТ», 1995. - 148 с.
  2. ОсиповаН.А., Новиков Г.А. Опиоидная терапия хронической боли на современном этапе. Медицинские, правовые, организационные, экономические аспекты. Паллиативная медицина и реабилитация. 2017; 1: 5–9.
  3. Палехов А.В., Введенская Е.С. Тактика назначения опиоидных анальгетиков при купировании хронической боли у пациентов пожилого возраста. Фарматека. 2016; 13 (326): 26-32
  4. Палехов А.В., Введенская Е.С. Опиоидные анальгетики в терапии хронической боли: проблемы и перспективы. Российский журнал боли. 2015; 3–4: 56–63.
  5. Палехов А.В., Введенская Е.С. Опиоидные анальгетики: проблемы сегодняшнего дня и поиск путей их решения. Российский журнал боли. 2017; 3–4: 89–94.
  6. Палехов А.В., Введенская Е.С. Современные реалии и возможности использования сильных опиоидных анальгетиков в России. Фарматека. 2017; 7: 5–11.
  7. Палехов А.В., Введенская Е.С. Эффективная терапия хронического болевого синдрома опиоидными анальгетиками как критерий качества оказания паллиативной медицинской помощи / Курс лекций по паллиативной медицине / под ред. проф. Г.А. Новикова. — М., 2017. — С. 575–598.
  8. Приказ Минздрава России от 01.12.2016 № 917 «Об утверждении нормативов для расчета потребности в наркотических и психотропных лекарственных средствах, предназначенных для медицинского применения» http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_209172/
  9. Приказ Минздрава России от 16.11.2017 № 913 «Об утверждении Методических рекомендаций по определению потребности в наркотических средствах и психотропных веществах, предназначенных для медицинского применения» https://www.consultant.ru/law/hotdocs/51744.html/
  10. Приказ Минздрава России от 20.12.2012 № 1175н «Об утверждении Порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_148452/
  11. Приказ Минздрава России от 31.10.2017 № 882н «О внесении в некоторые приказы министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и министерства здравоохранения Российской Федерации по вопросам обращения лекарственных препаратов, содержащих наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры, и лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету» http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_287386/
  12. Распоряжение Правительства РФ от 23.10.2017 № 2323-р «Об утверждении Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_281261/
  13. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Злоупотребление опиоидами и опиоидная зависимость. М.: Медицина, 2005. – 304 с.
  14. Указ Президента РФ «Об утверждении стратегии Государственной антинаркотической политики Российской Федерации до 2020 года» http://www.antinarc.ru/files/zakony_2904_21.pdf
  15. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у взрослых пациентов при оказании паллиативной медицинской помощи в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях. Методические рекомендации. — М., 2015. — 46 с.
  16. Федеральный закон от 08.01.1998 № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах» http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_17437/
  17. Abreu M E, Bigelow G E, Fleisher L, and Walsh S L. 2001. Effect of intravenous injection speed on responses to cocaine and hydromorphone in humans. Psychopharmacology, 154:76-84.
  18. Breivik H, Collett B, Ventafridda V, et al. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment // Eur J Pain 2006; 10: 287–333.
  19. Brookoff D. Abuse potential of various opioid medications. J Gen Intern Med. 1993 Dec; 8 (12):688-90.
  20. Butler SF, Black RA, Cassidy TA, Dailey TM, Budman SH. Abuse risks and routes of administration of different prescription opioid compounds and formulations //Harm Reduct J. 2011; 8: 29. doi: 10.1186/1477-7517-8-29.
  21. Chou R, Clark E, Helfand M. Comparative efficacy and safety of long-acting oral opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review // J Pain Symp Man 2003; 26: 1026–48.
  22. Colucci SV, Perrino PJ, Shram M, Bartlett C, Wang Y, Harris SC. Abuse Potential of Intravenous Oxycodone/Naloxone Solution in Nondependent Recreational Drug Users // Clinical Drug Investigation. 2014; 34 (6): 421–429.
  23. de Wit H, Bodker B, and Ambre J.1992. Rate of increase of plasma drug level influences subjective responses in humans. Psychopharmacology, 107:352-358.
  24. de Wit H, Didish S, and Ambre J. 1993. Subjective and behavioral effects of diazepam depend on its rate of onset. Psychopharmacology, 112: 324-330.
  25. Dumas E.O., Pollack G.M. Opioid Tolerance Development: A Pharmacokinetic/ Pharmacodynamic Perspective // AAPS J 2008; 10 (4): 537–51.
  26. Fricker J. Pain in Europe report. Research project by NFO Worldgroup. Mundipharma International Limited, Cambridge, UK, 2003. http://www.pae-eu.eu/wp-content/uploads/2013/12/Survey-of-chronic-pain-in-Europe.pdf
  27. Fudala PJ, Johnson RE. Development of opioid formulations with limited diversion and abuse potential. Drug Alcohol Depend. 2006 Jun; 83 Suppl.1:S40-7.
  28. Hanks G.W. et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations // Br J Cancer 2001; 84 (5): 587–93.
  29. Harris SC, Perrino PJ, Shram M, Bartlett C, Colucci SV, Wang Y. Abuse potential of oxycodone/naloxone (OXN) tablets administered intranasally in non-dependent recreational drug users with moderate opioid experience. Poster presented at American Society of Pain Educators’ PAIN Week; 4–7 September 2013; Las Vegas.
  30. Inturrisi C.E. Clinical pharmacology of opioids for pain // Clin J Pain. 2002; 18 (4 Suppl): S3–13.
  31. Kalso E, Edwards JE, Moore AR, McQuay HJ. Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain 2004;112:372–80.
  32. Knapp CM, Ciraulo DA, Jaffe J. Opioates: clinical aspects. In: Lowinson Joyce H, Ruiz Pedro, Milman Robert B, Langrod JG, editors. Substance abuse. A comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott; 2005. p. 180–95.
  33. Levy, Enno Freye; in collaboration with Joseph Victor (2007). Opioids in medicine a comprehensive review on the mode of action and the use of analgesics in different clinical pain states. New York: Springer Science+Business Media B.V. p. 371.
  34. Löwenstrein O., Leyendecker P., Hopp M. et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severe nonmalignant chronic pain: a randomised controlled trial // Expert Opin. Pharmacother. 2009. Vol. 10. № 4. P. 531–543. DePriest AZ, Miller K. Oxycodone/Naloxone: Role in Chronic Pain Management, Opioid-Induced Constipation, and Abuse Deterrence. Pain and Therapy. 2014;3 (1):1-15.
  35. Nagi K., Pineyro G. Regulation of opioid receptor signalling: Implications for the development of analgesic tolerance // Molecular Brain. 2011; 4: 25.
  36. Smith K., Hopp M., Mundin G. et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetic evaluation of oxycodone and naloxone in an opioid agonist/ antagonist prolonged-release combination in healthy adult volunteers // Clin. Ther. 2008. Vol. 30.№ 11. P. 2051–2068.
  37. van den Beuken-van Everdingen MH, Hochstenbach LM, Joosten EA, Tjan-Heijnen VC, Janssen DJ. Update on Prevalence of Pain in Patients With Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis // J Pain Symp Man 2016 Jun; 51 (6): 1070–1090.
  38. Wang Y, Perrino PJ, Schoedel KA, Geoffroy P, Colucci SV, Harris SC. Abuse potential of chewed or intact oxycodone/naloxone (OXN) tablets in methadone-stabilized, opioid-dependent subjects when administered orally. Abstract presented at: American Society of Pain Educators’ Pain Week; 3–6 September 2013; Las Vegas.

1 ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет»,

2  ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер», Ставрополь;

3 ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 30 Московского района г.Нижнего Новгорода»,

4 ГАУДПО НО «Центр повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов здравоохранения», Нижний Новгород